はじめに
 統合失調症などの精神疾患の治療目標は近年，薬物療法の向上，心理社会的リハビリテーションの発展，治療環境の改善などにより，QOLや主観的ウェルビーイングの向上，リカバリーを志向するようになったものの，今なお，精神疾患当事者は，疾患そのものによる苦痛，疾患に対する社会的スティグマに加えて向精神薬の副作用という三重苦を被ることを余儀なくされている．その苦悩は当事者のみならず家族や周囲にも及ぶことや，当事者の社会機能の低下による経済損失など社会的影響も甚大である．この重大な疾患の克服のためには，病因・病態を解明し，それに基づく根本的な治療法を確立することが不可欠である．一方，統合失調症やその他の精神疾患の原因については，精力的な研究努力により多くの関連ゲノム局在が同定されているが，その分子メカニズムはいまだ十分にはわかっていない．その大きな理由の1つに精神疾患病態の現場であるヒト脳組織を直接研究対象とすることに対する方法論的制限が挙げられるが，ヒト脳特異的な転写レベルでの変化やエピジェネティック修飾，また脳におけるデノボ変異やゲノム再構成などの病態にかかわる分子の変化を考えると，精神疾患の分子メカニズムを解明するには，ヒト死後脳の利用が必須であると考えられる．欧米諸国ではいち早く50年以上前から，ブレインバンクの取り組みが開始され，脳の集積・保管，運営方法，倫理などに係る基準を整えて精神神経疾患の死後脳を集積するためのシステム構築がされてきた17)20)．死後脳提供のための生前登録の普及活動も活発であり，米国を中心に1,000例を超える死後脳を集積する大規模バンクも存在する1)．他方，わが国においては精神疾患のブレインバンク整備は欧米諸国に大幅に立ち遅れており，そのため，日本で行われる死後脳研究のほとんどは，海外のバンクのリソースに頼らざるを得ない状況が続いてきた．そのようななか，われわれは，当事者・家族，研究者・治療者，一般市民の「三位一体」の協働に基づく精神疾患死後脳集積システムの構築とそれに並行した広報・啓発活動を1997年より行ってきた．本稿では生前登録や死後脳提供の実際を報告し，当事者と研究者が作る双方向性の精神疾患研究体制についての取り組みがどのように臨床にフィードバックされうるかについて述べたい．

I．福島精神疾患ブレインバンクの概要
 著者らの運営する福島精神疾患ブレインバンクは，全国に先駆け1997年より福島県立医科大学医学部神経精神医学講座が中心となって日本初の系統的な精神疾患脳バンクとして活動を開始した5)11)14)．福島精神疾患ブレインバンクは冒頭で述べたような背景を踏まえ，「精神疾患当事者および家族との共同作業」を基本コンセプトにし，疾患に関するインフォームド・コンセントに基づいた当事者の自由意志による参画，当事者および家族のための疾患の心理教育，精神医学の進展における当事者，家族，市民の協力的参画の促進，バンクの財政をサポートする市民組織の組織化（つばめ会），倫理監視委員会によるコントロールを理念に，当事者・家族と研究者が作る双方向性の研究体制の構築をめざすことにした．現時点で，福島県内に13の病院（大学附属病院，総合病院精神科，単科精神科病院で構成）（表1）をネットワーク登録し，各病院には運営委員（精神科医）を設置し，患者登録・診断，脳集積について連携しつつ，運営委員会を定期的に開催して運営方針について討議しながら進めている．さらに，運営委員会の活動は，家族代表と学外学識経験者からなる審議委員会により，倫理面について問題がないか，当事者自身の不利益にならないか，という観点で適宜審査を受けるという体制をとっている（図1）．また，当事者会，家族集会などの機会や，各種講演会などあらゆる機会を利用して，精神疾患についての知識を普及し，病態解明のためのブレインバンクおよび死後脳研究の重要性について理解を求めるために積極的に啓発活動を行い，協力を呼びかけている．また，死後脳提供意思表示カードの配布や，年2回ニュースレターの発行，ホームページの更新，ツイッターの利用を通してブレインバンクおよび死後脳研究について一般の市民に広く訴えるなど啓発活動に努めている（図2）．加えて，ブレインバンク発足に先駆けて1996年度より，バンクの運営基金設立のため，精神疾患研究のための賛助会（通称「つばめ会」21)）を発足させ，個人/団体，営利/非営利を問わず幅広く寄付を呼びかけている．賛助会員には，定期的にニュースレターを発行し，バンクの運営状況などについてお知らせし，また，会員定例会を開催し，会員相互の親睦を図ると同時に，講演会，研究施設見学を行っている．定例会の後には脳提供をいただいた方々への感謝の想いを込めて慰霊祭も行っている．

表1

図1

図2

II．生前登録と死後脳提供の実際
 生前登録は，上記の広報活動の結果，福島精神疾患ブレインバンク事務局にご連絡いただいた方に，事務局スタッフが何度かに分けて時間をかけて丁寧に本人の状況を聞き取り，ブレインバンクについての詳細を説明したうえで，さらにバンク運営委員医師が文書を用いて十分な説明を行い，インフォームド・コンセントに則ったうえで書面にて同意を得ることによってなされる．登録後は生前登録ニュースを年2回発行して送付するとともに，2年に1回同意を確認する作業を行っている．福島精神疾患ブレインバンクに，2017年11月現在，生前登録されている方は190名（うち，精神疾患当事者129名）（図3）おられるが，以下に実際に生前登録されている方からいただいた切実な声をいくつか抜粋して紹介する．

図3

 今まで周りに迷惑ばかりかけてきたので，人の役に立てることがしたいとずっと考えていた．「この病気が役に立てる脳バンクがある」と知ったときは「これだ！」と思い登録をしたいと思った（20代，当事者女性）
 何のために生きているのかわからない毎日だったけど，生前登録をしてから「提供するときに恥ずかしくないように生きよう」と思えるようになった（60代，当事者男性）
 病気のために諦めなくてはいけないこともたくさんあり，悲しい思いをしていました．亡くなってからではありますが人々の役に立てるかもしれないと思うと，変な話ですが死ぬのもイタズラに恐れずに済みそうです（30代，当事者女性）
 どうやって死のうかとばかり考えていたけど，生前登録してから「脳に損傷があったら」と思い自殺願望が抑えられるようになった（40代，当事者女性）

 次に，死後脳提供の実際について概説したい．福島精神疾患ブレインバンクにおける脳提供の実績でこれまで最も多いのが，ネットワーク病院で亡くなり福島県立医科大学で解剖が行われる場合である．生前登録されている方が亡くなられた場合，ご遺族，主治医から連絡が入ると，365日24時間オンコールの体制にある，コーディネーターを含むブレインバンクスタッフが速やかにコーディネートを開始する．福島県立医科大学附属病院までご遺体を搬送した後，病理医の執刀により解剖が実施され，脳は，脳幹，小脳を含めて左右に分けられ，半側は凍結保存し，もう半側はホルマリン固定にする．現在の福島精神疾患ブレインバンクの死後脳集積状況を表2に示す．剖検数は53例で，そのうち，統合失調症32例，双極性障害7例，健常3例などとなっている．福島地区は東日本大震災の被災地であり，脳組織保管上のリスク管理は重要な問題である．とくに脳組織の凍結保管に用いている超低温フリーザーについては，2系統の独立した温度監視装置を備えてスタッフに定時的に温度情報が伝送されるほか，毎日2回の目視による監視を行っており，万が一の故障時には温度を維持する補助冷却システムを付けている．さらに広域災害への対応の観点からも複数の施設で集積組織を分散して保管する必要があるが，2016年，福島県立医科大学の附属病院である会津医療センターにも超低温フリーザーを新規に1台導入し，より安全で安定した死後脳集積・保管のための準備を整えた．
 ここで，死後脳をご提供いただいた，ある統合失調症当事者のご遺族の声を紹介する．

表2

 亡くなった場所から福島まで，解剖のため搬送する車のなかで，亡くなった息子の好きな曲を一緒に聞いて話をした．息子とゆっくり過ごすことなんてなかったから，最後に母子の時間をいただけたこともありがたかった．脳提供を考えなかったら，親戚や葬儀社の流れに巻かれ2人の時間なんてなかったと思う．
 子どもが亡くなったパニックのなかで連絡したのにもかかわらず先生方のすばらしい連携により，ブレインバンクに提供できたこと，かかわってくださった皆さんに感謝しています．子どもに，ややこしい，たくさんの病名がついていましたが，これも国内外の先生方のよい研究材料になるかと思いましたら，よかったのかなと思います．まだ涙が出ませんが，しっかりと静かな老後をおくります．

 生前登録者の思いや死後脳提供をしていただいた貴重なご意志に報いるために，福島精神疾患ブレインバンクは，バンク本来の主要事業として国内のさまざまな研究機関に脳試料の提供を行っている．
 提供した研究機関とは活発に共同研究を行っており，その成果3)15)16)18)も着実に増加してきている．

III．死後脳研究をいかに臨床につなげるか
 ブレインバンクへの死後脳提供はあくまで研究を目的としており，研究の進展により病態が解明されたり，それに基づく新規の治療薬が開発されたりすることで，同じ病で苦しむ人への貢献につながるものの，生前登録者は直接的に誰かの役に立てたという実感をもちにくい．その点が移植のための臓器提供と大きく異なる点である．われわれはブレインバンクを運営しながら，また普段臨床医として診療にあたりながら，死後脳研究という基礎研究と臨床の現場で目のあたりにする当事者，家族の悩みの間に横たわるギャップをどうすれば埋められるか，ということを常に念頭においてきた．生前登録された当事者やご遺族の精神的充足・安定に寄与するため，密な交流を強く意識しており，彼らも研究チームの一員と考えて，さまざまな形で継続的に死後脳研究へご協力いただいている．前述したように発足当初より研究成果の報告と意見をうかがう機会を定期的に設けているが，2016年からは死後脳研究の所見と生体脳情報（画像研究，生理研究の成果）との統合を目的として，隔年で行っている生前登録者への同意意思確認作業の際に，生体脳情報の提供依頼を開始しており，すでに19名の方からMRI，SPECTなどの画像データを提供していただいている．また，臨床プロフィールの完備した質の高い死後脳リソースの整備をめざし，ご遺族との面談，治療機関への聞き取り，診療録をもとに心理学的剖検を行ったうえで，臨床情報をレビューしたDIBS（Diagnostic Instrument for Brain Science）を作成し，DIBS上で該当する症状項目をスコア化し，生前の臨床プロフィールとして利用できるようにしている．
 先に述べたように，集積した脳試料は他研究機関に提供し，共同研究による精神疾患病態解明の推進を活発に行っているが，ここでは自施設のこれまでの取り組みを紹介する．われわれは初期には，当バンクの死後脳組織を用いて，ドパミン系とグルタミン酸系の両方を調節する主要分子であるDARPP-32についての免疫組織化学的検討を広範な脳領域に対して行うことで，統合失調症死後脳の前頭前皮質や上側頭回，島皮質などでの発現異常を見出してきた6)7)13)．その後著者は2011年5月20日より，世界最大のブレインバンクであるNational Institute of Mental Health Brain Tissue Collection（NIMH-BTC）に留学し，DARPP-32やCHRNA7などの分子発現について，ジェノタイプをはじめ生前の症状，治療薬，嗜好，死因などNIMH-BTCの有する豊富なデータベースを駆使し，700例以上の大規模な精神疾患死後脳サンプルを用いて検討を行った8)10)．NIMH-BTCのKleinman, J. E. らは，精神疾患のメカニズムと新しい治療標的の同定は遺伝子のバリエーションと死後脳における分子表現型との関連から得られると仮説し，脳で発現する転写産物はいわば究極のエンドフェノタイプであると捉える研究アプローチ「ジェネティックニューロパソロジー」を提唱している4)が，同報告はそのアプローチを適用した，現時点で世界最大規模の死後脳研究である．従来の研究では遺伝学的解析による疾患原因遺伝子の同定と，その転写産物やタンパク質の脳における動態や機能の解析とが十分にはリンクしていなかったが，ジェネティックニューロパソロジーはこの点を打開し精神疾患の病態に直接迫るブレイクスルーとなる可能性をもつ．帰国後は再び福島精神疾患ブレインバンクの統合失調症群および健常対照群の死後脳サンプルを用いて，ジェネティックニューロパソロジー解析を中心に死後脳研究を継続してきた9)．最近では，統合失調症および健常対照死後脳各20例の凍結サンプルの前頭前皮質および側坐核を用いて，Aktシグナル伝達系蛋白質群の蛋白発現量をbead-based multiplex immunoassayにより多項目同時測定し，それぞれの遺伝子多型との関連を解析し，さらに前頭前皮質におけるVEGFR2発現量と患者の生前の臨床症状尺度の相関を調べたところ，統合失調症の陽性症状に対する評価尺度と前頭におけるVEGFR発現量との間に負の相関がみられた2)．このようなジェネティックニューロパソロジーの知見を蓄積し，最終的には血液検査で脳内分子の発現パターンを予測することでオーダーメードの薬物療法を可能にする臨床検査法の開発などをめざしている（図4）．

図4

おわりに
 ブレインバンクの成果は脳を提供してくださった当事者の方には直接還元されないが，次世代の当事者に「希望の贈り物」を遺すことになる．われわれは日本で，次の世代に多くの希望の贈り物をと考えて精神疾患ブレインバンクを運営している．そしてその動きは全国にネットワークを作る大きな波となり，日本ブレインバンクネット（JBBN）12)が組織されるに至った．ブレインバンクの事業を継続するためには多くの善意の市民の方々や医療関係者をはじめ，当事者や家族の方からの精神的，財政的なご支援が不可欠である．興味をもっていただいた方はホームページ19)もぜひご覧いただきたい．

 なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．