はじめに
 不安症の急性期治療においてベンゾジアゼピン（benzodiazepine：BZD）系抗不安薬は治療選択肢の1つである1)3)4)11)12)．しかし，国内外のガイドラインでBZD系抗不安薬の長期使用は推奨されていない1)3)4)11)12)．なぜなら，不安症に対するBZD系抗不安薬の長期的な効果は十分解明されておらず，またBZD受容体作動薬（benzodiazepine receptor agonist：BzRA）は依存20)や認知機能障害19)，転倒・骨折26)27)などの有害事象を惹起するおそれがあるからである．しかし，臨床現場ではBZD系抗不安薬が不安症治療に長期使用されることは稀ではない24)25)．
 認知行動療法（cognitive behavioral therapy：CBT）は，不安症の代表的治療の1つである10)16)．CBTは不安症状を改善させ，薬物療法と比較して副作用が少ないことから，CBTを不安症の第一選択治療として推奨するガイドラインもある1)3)5)．さらに，CBTはBzRAの長期使用者に対し，BzRAの中止に少なくとも短期的には有効であることがコクランレビューで示されている7)．しかし，このコクランレビューでは不安症患者に焦点があてられておらず，対象者には不安症患者だけではなく，慢性不眠症やBZD依存症の患者も含まれていたため，不安症患者のBzRAの中止にCBTが有効であるかどうかは依然として不明であった7)．
 そこでわれわれは，不安症患者におけるBZD系抗不安薬の中止にCBTが有効であるかどうかを明らかにするため，システマティックレビューとメタ解析を実施した．本研究は厚生労働省研究事業「睡眠薬の適正使用及び減量・中止のための診療ガイドラインに関する研究」の一貫として行われた．本研究はPsychiatry and Clinical Neuro-scienceの2021年75巻4号に掲載されており23)，字数の関係で誌面に記載できなかった事項については論文を参照されたい．

I．研究の方法および結果
1．方　法
 このシステマティックレビューとメタ解析はPRISMA声明に基づいて行われ13)，PROSPEROに事前登録された（CRD42019125263）．
1）文献検索
 2018年10～12月に不安症や認知行動療法などの適切な用語や検索式を用い，PubMed, Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL），Embase, ClinicalTrials. govで，本研究に関連する無作為化比較試験（RCT）を検索した．
2）適格基準
 以下の（i）～（viii）の基準を満たす，あらゆる言語で報告された研究を包含した．
 （i）DSM-5などの診断基準で不安症（パニック症，社交不安症，全般不安症，限局性恐怖症）と診断された18歳以上の被験者．
 （ii）被験者は少なくとも週4日間，3ヵ月以上の期間，BZD系抗不安薬を服用している．
 （iii）被験者は認知症や物質関連障害，統合失調症，知的障害ではない．
 （iv）訓練されたスタッフによる対面の構造化されたCBT（対面だけではなく，電話やインターネットなども含む）施行下での段階的なBZ系抗不安薬の段階的な減量中止．
 （v）対照群は段階的なBZD系抗不安薬の減量中止もしくはリラクセーションプログラム下での段階的なBZD系抗不安薬の減量中止．
 （vi）介入群，対照群とも治療前後の情報が示されている．
 （vii）研究デザインはRCT．
 （viii）研究期間が3ヵ月以上．
3）研究の選択
 重複文献を除外したあと，1文献に対して2名が独立してタイトルとアブストラクトを確認し，適格基準に合致しているかを確認し，合致しないものを除外した．その後，フルテキストから適格基準に合致するかどうかを2名が独立して確認し，適格基準を満たしていないものは除外した．意見の不一致は他の共著者を含めた包括的な議論で解決した．
4）評価したアウトカム
 主要評価項目は短期におけるBZD系抗不安薬の中止率（割り付け後3ヵ月以内）および長期におけるBZD系抗不安薬の中止率（割り付け後6～12ヵ月）とした．副次評価項目は，短期および長期における不安症状の重症度，長期におけるあらゆる理由による脱落と設定した．
5）研究の質とリスクオブバイアス（risk of bias：RoB）
 各研究の質はコクランRoBアセスメントに基づき9)，2名が独立して評価した．
6）統計解析
 統計解析には，Cochrane Collaboration Review Managerソフトウェア（RevMan 5.3）を使用した．連続的なアウトカムデータはStandard Mean Differenceを，二値的なアウトカムについてはリスク比を用いた．データ解析にはランダム効果モデルを用いた．
7）倫理的配慮
 本研究はすでに発表された研究のメタ解析であるため，倫理委員会での承認は不要である．

2．結　果
1）レビューの対象となった研究の詳細
 系統的文献検索後に重複を除外し，3,981件の結果が得られた（PubMed=2,254，CENTRAL=2,167，Embase=3,728．2018年10月にClinicalTrials. govで進行中の臨床試験を検索したが，本研究の適格基準に合致した試験は確認されなかった．一次スクリーニングでは65研究が包含された．二次スクリーニングで62研究が除外され，最終的に3本のRCTが本レビューに含まれた8)17)21)．
2）研究の特徴
 3研究のサンプルサイズは21～61人で，合計の被験者数は113人だった（表1）．全参加者のうち65.5%が女性で，平均年齢は45.8歳であった．全参加者が不安症を有していた．本レビューの対象者は全員，BZD系抗不安薬を服用しており，研究で対象とした不安症のために割り付け前にCBTを受けたことのある者はいなかった．
 それぞれのCBTの治療構成要素は，すべての研究でほぼ同じであった（表2）．Spiegel, D. A. らの研究では，パニック症に対し，2名の心理学大学院生と1名のソーシャルワーカーが週1回12セッションを行った21)．Gosselin, P. らの研究では，全般不安症に対し，心理士が65～70分のセッションを週1回12セッション行った8)．Otto, M. W. らの研究では，パニック症に対し，最初のセッションは90分間，2～8回目のセッションを60分間，週1回8セッション行った17)．さらにこの研究ではその後3回のブースターセッションが行われた．
3）RoB評価
 RoBの要約を図1に示す．いずれのRCTもランダム系列の生成や割り付けの隠蔽化に関する情報を報告していなかった8)17)21)．すべてのRCTは介入にCBTを用いているという研究の性質上，参加者および担当者の盲検化に関してRoBが高いと判断された8)17)21)．これらの研究では研究登録を行っていないため，報告バイアスは不明であった8)17)21)．
4）治療結果の評価
 結果を表3に示した．割り付け後にBZD系抗不安薬を中止した割合は，3つのRCTすべてで報告された主な主要アウトカム指標であった8)17)21)．1つの研究では割り付け後12ヵ月でBZD系抗不安薬の中止割合を調べたが8)，他の2つの研究では割り付け後6ヵ月で調べた17)21)．不安症状の重症度について，Gosselinらの研究ではベースライン時と割り付け後の両方で不安症状の重症度を測定していたが8)，Ottoらの研究では割り付け後のみ測定し17)，Spiegelらの研究では研究期間を通して調査していなかった21)．有害事象について，Gosselinらの研究ではCBT+漸減（CBT）群および漸減（対照）群の患者1名が特別な介入を必要とする抑うつ症状を発症したと報告した8)．
5）主要評価項目
 主要評価項目のメタ解析の結果を図2に示す．短期（割り付け後3ヵ月）におけるBZD系抗不安薬の中止率は，CBT群が対照群よりも有意に高かった〔リスク比：1.96，95%信頼区間（CI）：1.29～2.98，P=0.002，参加者113人，3試験〕．長期（割り付け後6～12ヵ月）についても，CBT群は対照群に比べてBZD系抗不安薬の中止率が有意に高かった（リスク比：2.16，95%CI：1.41～3.32，P=0.0004）．
6）副次評価項目
 不安症状の影響については，割り付け後の不安症状の重症度スコアを検討した研究が1件のみであったためメタ解析を行うことができなかったが8)，CBT群の不安症状の重症度は対照群と比べ，短期〔SMD（standardized mean difference）：-0.69，95%CI：-1.24～-0.14，P=0.01，54名，1試験〕および長期（SMD：-0.81，95%CI：-1.36～-0.26，P=0.004，56名，1試験）で有意に低かった．長期における脱落率についてはCBT群と対照群の間で有意な差はみられなかった（リスク比：2.08，95%CI：0.55～7.94，P=0.28，113名，3試験）（図2）．

表1表2

図1

表3

図2

II．考察
 本研究は，不安症患者におけるCBTのBZD系抗不安薬中止に対する有効性を評価した初めてのシステマティックレビュー・メタ解析である．CBTは不安症患者のBZD系抗不安薬の中止に対して短期および長期において有効で，不安症状の改善に対しても短期および長期において有効であることが本研究で示された．さらに，CBT群と対照群の間で脱落率に差はなかった．
 コクランレビューでは，BzRA長期使用者のBzRA中止に対するCBTやその他の低強度の心理社会的介入（動機づけ面接，オーダーメイドの一般開業医への手紙，標準化された面接，リラクセーションなど）の有効性が検証された7)．コクランレビューでは，BzRA長期使用者のBzRA中止に対する心理社会的介入のなかで，CBTのみが少なくとも3ヵ月以内の短期においては有効であったが，その効果は6ヵ月後には認められなかった7)．コクランレビューでは，アルコール依存を伴う/伴わないBzRA依存症，不安症，不眠症など，さまざまな精神疾患を合併している長期BzRA使用者を包含して解析していた7)．このような対象サンプルの不均一性は，BzRAの中止におけるCBTの長期的な有効性を不明瞭にした可能性がある．
 慢性不眠症に焦点をあてた別のシステマティックレビューおよびメタ解析では，不眠症に対するCBT（CBT-I）は，慢性不眠症の患者において，短期（割り付け後3ヵ月）ではBzRA中止に有意な効果を示したが，長期（割り付け後6～12ヵ月）では有意な効果を示さなかった22)．われわれの研究とCBT-Iの先行レビューとの間で，CBTのBzRA中止に対する長期的効果に差があった理由の1つとして，不安症に対するCBTとCBT-Iの強度の違いが考えられる．通常，CBT-Iでは4～8回のセッションが行われるのに対し，不安症に対するCBTは通常10回以上のセッションが行われる．この違いによって，BzRA中止に対する長期効果に違いが生じた可能性がある．興味深いことに，このCBT-Iのレビューでは，CBT-Iの8セッションの後に2回のブースターセッションを含むRCTにおいて，CBT-IがBZD系睡眠薬の長期の中止に有意な効果を示した2)．また，セッション数に加えて，CBTの内容の違いがBzRA中止に対する長期効果の違いの原因となっている可能性がある．曝露法は，不安および関連する症状を緩和するための最も効果的な介入の1つである18)．通常，曝露法は不安に対するCBTに含まれているが，CBT-Iには含まれていない．これらが，BZD系抗不安薬に焦点をあてたわれわれの結果と，BZD系睡眠薬に焦点をあてた先行研究との間で，BzRA中止に対するCBTの長期効果の差を引き起こした可能性がある．
 本研究では，CBTにより短期的および長期的に不安症状の重症度が有意に改善された．この結果は，不安症患者の不安症状に対するCBTの長期的な有効性を示した先行研究の結果と一致していた6)．不安症状に対するCBTの長期的な有効性が，BZD系抗不安薬の中止の長期的な有効性と関連しているかどうかはまだ不明であるが，先行研究では，不安症状とBZD系抗不安薬の長期使用との関係が示唆されている6)．8年間の縦断的コホート研究では，重度の不安症状がBZD系抗不安薬の長期使用と関連していることが明らかにされた14)．他の2年間の縦断的研究では，不安の重症度がBZD系抗不安薬の長期使用を予測することが報告された15)．これらの研究は，不安症状に対するCBTの長期的な有効性が，BZD系抗不安薬の再使用防止に寄与する可能性を示唆している．

III．本研究の限界
 本研究にはいくつかの限界がある．第一に，包含された研究数が少なく，サンプルサイズが小さかった．第二に，本研究に包含された研究はそれぞれ異なる不安症を対象としていたため不安症ごとにサブグループ解析を行うことが望ましかったが，本研究では3つのRCTしか含まれていなかったためサブグループ解析を行うことができなかった．第三に包含された研究の期間は12ヵ月以内であるため，CBTの効果が12ヵ月以上持続するかどうかは不明であった．第四に，包含された研究で患者への割り付けを隠蔽できなかったため，パフォーマンスバイアスが本研究の結果に影響を与えた可能性がある．

おわりに
 不安症患者におけるBZD系抗不安薬の中止に対するCBTの有効性に関する結論を出すためには，より大きなサンプルサイズとより長い研究期間を伴う研究が必要である．

 なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

 本論文はPCN誌に掲載された最新の研究論文23)を編集委員会の依頼により，著者の1人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．