はじめに
 抗精神病薬を合理的な根拠をもって選択するにはどうしたらよいだろうか．この命題は抗精神病薬が精神医療に登場して以来存在してきたが，今日まで決定打といえるほどの方法は見いだせていない．しかし，薬物療法学の進歩とデータの蓄積から一定の方向性もみえてきている．
 統合失調症の治療は長期にわたって行われるため，各薬剤の良し悪しの判断・評価は長期的視点に立って行われなければならない．また状況が変遷する臨床のなかでは，判断指標はできるだけ単純であるほうがよく，その時々に下した判断が適切であったかどうかの検証も容易になる．しかし長いあいだ，優れた判断指標を確立するために必要な長期試験のデータは乏しい状況が続き，有用性の高い指標の確立は達成できないまま前世紀は過ぎていった．抗精神病薬の評価を下すために用いることのできる質の高いデータの多くは，治験を代表とする主として数週間の短期間のそれである．しかも，提供されるデータは有効性（通常は症状評価尺度得点の減少量）と有害事象という，簡単には統合できない異なった評価系で別個に示される．薬剤選択に際しては両者の臨床的意義を総合的に判断して行うという作業が必要であり，そこには医療費などの科学的データ以外の要素も加わるので，同じデータをみても判断する者の立場によって異なる薬剤選択が行われることになる．しかも，短期間のデータに基づく判断をそのまま長期の有用性の判断に外挿できるかは不明であり，治療過程を通じてさまざまな試行錯誤が行われる時代が長く続いた．
 かつて著者は以上の議論を踏まえて，抗精神病薬選択の総合的な判断を行うためにはeffectiveness＊という概念を導入すべきであり，その指標として中止率（の低さ）と寛解率の2つを採用すべきと述べた6)．図1はその考え方の要約を示しており，短期的（治療開始後早期）には有効性情報と副作用情報を勘案した経験知から薬剤選択をしていくことになるが，長期的に使用していく過程では，他にもQOL，社会機能，気分，認知機能，のみごこち，コストなど多くの因子を考慮に入れていかなくてはならなくなる．これらの因子に対する薬剤介入の効果は個々に科学的に測定できても，全体を包括的・総合的に判断し，薬剤選択という1つの判断に合理的に落とし込むことは容易ではない．そこで，長期的にはeffectivenessを表す総合指標の必要性が要求されることになり，それが中止率と寛解率という2大指標であり，リアルワールドにおける薬剤の実力を示すことになるのである．長期になる抗精神病薬治療において，中止率の低さは一定以上の治療成果が担保される指標であり，寛解率の高さは優れた治療成果の到達可能性を示す指標となろう．また，近年盛んに発行されているガイドラインでは，収集可能なエビデンスに基づいて作成されることが一般的だが，リアルワールドにおける信頼できる長期のエビデンスが乏しいことが限界の1つになっている．Effectiveness研究は，ガイドライン作成に際しても貴重な補完データを提供することができるであろう．
 本稿で紹介するJapan Useful Medication Program for Schizophrenia（JUMPs）研究は以上の認識を背景に計画され，抗精神病薬のリアルワールドにおける実力を評価しようと試みた，本邦初の大規模ランダム化オープン試験である8)．試験計画策定に際してはCATIE試験11)など海外の先行試験を参考にしたが，このタイプのナチュラリスティック研究は各国の医療制度や他の承認薬の使用状況から強い影響を受けるので，単純に海外の研究結果をわが国の医療環境に外挿することはできない．したがって，わが国独自のデータを得ることにはきわめて重要な意義があると考えられ，JUMPs研究は開始された．

図1

I．研究の方法および結果
1．方　法
 方法の詳細については以前プロトコル論文で述べた7)．
 評価対象とした第2世代抗精神病薬（second-generation antipsychotic：SGA）はアリピプラゾール（aripiprazole：ARP），ブロナンセリン（blonanserin：BNS），パリペリドン（paliperidone：PAL）で，ランダム化割り付けを行った後はオープン投与で観察された．この3剤が選択された理由は，過去の類似の海外試験で取り上げられたことがなく，本試験が計画された時点（2013年）で，わが国において最も直近に承認された抗精神病薬であったからである．添付文書範囲内での使用が条件とされた以外は，割り付けられた薬剤の使用法は主治医の裁量にゆだねられた．被験薬が中止された場合，以後の治療薬はこの被験薬3剤以外を使用することとし，引き続き観察された．
 被験者は「精神疾患の診断・統計マニュアル（DSM-IV-TR）」で統合失調症と診断された20歳以上の患者のうち，新規に抗精神病薬治療を必要とするか，何らかの理由で前治療薬からの切り替えを必要とし，文書による試験参加の同意を得た者とした．
 主要な評価項目として中止率と寛解率が採用され，この他にも長期にわたる実臨床上重要な評価項目として，Personal and Social Performance Scale（PSP），EuroQol-5 dimensions（EQ-5D）も測定された．寛解率はAndreasen, N. C.ら1)の基準に基づき陽性・陰性症状評価尺度（Positive and Negative Syndrome Scale：PANSS）より算出された．おそらく，寛解率が重要な評価項目として採用されたのは，抗精神病薬を対象とした大規模なナチュラリスティック研究としては初であると思われる．各評価ビジットは0，8，12，26，52週（または中止時）である．

2．結　果
 ランダム化割り付けされた組み入れ症例は，ARP 82名，BNS 85名，PAL 84名であった．試験開始時の年齢，男女比，罹病期間，抗精神病薬用量（CP換算），PSPスコア，EQ-5Dスコア，PANSS総得点，薬原性錐体外路症状評価尺度（Drug-Inducted Extrapyramidal symptoms scale：DIEPSS）スコアに群間差は認められなかった．
 Kaplan-Meier法によるランダム化後，52週間の中止率（主要評価項目）は，ARP群68.3%，BNS群68.2%，PAL群65.5%で，有意差はみられなかった（図2）．中止理由別にみると，有効性の欠如はARP群34.1%，BNS群32.9%，PAL群22.6%，忍容性不良はARP群19.5%，BNS群12.9%，PAL群25.0%，患者からの申し出はARP群8.5%，BNS群14.1%，PAL群10.7%，その他の理由はARP群6.1%，BNS群8.2%，PAL群7.1%であった．中止までの期間（中央値）は，ARP群144.5日（91.0～210.0），BNS群144.0日（81.0～238.0），PAL群129.5日（84.0～252.0）であった．中止イベントに関連するその他の要因を探索的に検討したところ，「前治療薬のCP換算用量が1,000 mg以上」は中止イベントの発生と関連し（HR：1.84，95%CI：1.02～3.29，P=0.0289），「罹病期間が6年以上」は負の関連を示した（HR：0.67，95%CI：0.46～0.96，P=0.0289）．
 寛解率は52週を通じて確実に上昇したが，治療群間には差がなかった（表1）．
 PSPも全コホートで52週間にわたり有意に改善した．群別にみると，BNS群では26週，52週で有意な改善を示し，ARP群では26週で有意に改善したが，PAL群の改善は有意水準に至らなかった（表2）．EQ-5Dも単剤化切り換え完了時点ですでに有意に改善しており，その後も全コホートで52週間にわたり有意に改善した．群別の検討では，単剤化完了後26週で有意な改善を示したのはBNS群であった（表2）．
 有害事象は既知の報告と同様であり，新規の事象は認められなかった．総件数（ARP群52.4%，BNS群37.6%，PAL群58.3%）と内分泌関連事象（ARP群1.2%，BNS群0.0%，PAL群9.5%）で有意差（それぞれP=0.0215，P=0.0015）がみられたため多重比較を行ったところ，総件数ではBNS群とPAL群間で有意差（P=0.032），内分泌関連事象でBNS群とPAL群間（P＜0.001），ARP群とPAL群間でも有意差（P=0.014）がみられた．BNS群とARP群間に有意差はみられなかった．

図2

表1表2

II．考察
1．試験結果の考察
 Effectivenessを示す最も基本的な主要評価項目である「あらゆる理由による中止率」が主要なSGAである3剤間で差がなかったことは，中止率をアウトカムとした大規模なナチュラリスティック研究においては薬剤間の違いを見いだすことは困難である3)4)という海外の知見を再確認することになった．医療環境が異なる状況下でも類似の結果となったことは，今後も市場に出てくるであろう薬剤の有用性を判断する際に重要な知見を与えることができたといえる．先行する海外の試験（CATIE11)，SOHO12)，EUFEST10)，CUtLASS9)）と比較すると，試験デザイン上の違いや，前治療薬のある患者が大部分を占めていたこと（94%）から生じていると思われる中止率の差がみられ，3剤とも52週以内に60数%が中止されたことは，SGAでさえ決して継続されやすい状況にあるとはいえないことがうかがえた．主たる中止理由が効果不十分と忍容性不良であることは先行研究と共通していたが，薬剤ごとに多少の特徴がみられ，PALの中止理由では忍容性不良と安全性の比率が高い傾向，ARPとBNSでは効果不十分の比率が高い傾向があり，これは事前に予想されていたとおりの結果であった．本研究から，ある医療環境下における長期間にわたる抗精神病薬の有用性を測る包括的な指標として，「あらゆる理由による中止率」が妥当なものである5)ことをあらためて示すことができた．さらに，少数ではあるが前治療薬のCP換算量が1,000 mg以上の例では中止が多かったことは，大量使用例において原則4週間以内に被験薬への切り換えを終了するという本研究のプロトコルは，安全な切り替えをするには短期間だった可能性を示している．また，大量使用例では切り替え時に中止リスクが高くなりやすいことを示唆している．罹病期間6年以上の群では中止率が下がることから，罹病期間が短い例では，中止というイベント発生には薬剤以外の要因の関与が大きいことも推察された．
 SGAの時代になり，社会機能やQOLの改善にも大きな期待が向けられるようになっており2)14)15)，長期の抗精神病薬療法の成果をみるためにはこれらの指標で測定していくことはますます重要になっている．本研究ではBNS群だけが52週を通してPSPの改善を示していた．EQ-5Dは割り付け後被験薬への切り換えが完了した時点（単剤化した時点）ですでに改善しており，処方の整理のみでQOLが改善する可能性を示していた．その後も各薬剤ともいくつかのビジットで改善を示していたが，一貫した傾向が明瞭でなかったことは，対象患者のほとんどが前治療薬からの切り替え例であったため，52週間という観察期間は安定して大きな改善をもたらすには十分とはいえないことを示唆している．

2．本研究の意義
 抗精神病薬による治療を長期に行っていく際は，影響を与える数多くの要因を考慮して選択，変更という臨床判断が必要となることはしばしばあり，それに寄与する合理的・科学的なデータが不可欠であることは繰り返し述べてきた．JUMPs研究はその要請に応える本邦初の大規模ランダム化観察試験であり，人工的な条件下で行われる治験とは異なり，実臨床に近い環境下で得られたデータだけに，臨床家の判断に貢献できる結果が得られた意義は大きい．また，主要評価項目として中止率を用いることの妥当性が再確認できた意義も大きい．さらに，治療成果の達成度として寛解率や社会機能，QOLも加えたことで，精神病理尺度では表しえない，薬物療法がもたらす有用性の評価も行うことができた．こうした評価の試みは比較的小規模の試験で行われることはあるが，大規模試験で複数の標準的な被験薬を比較検討できたことで，医師・患者双方にとって治療成果を共有する際に役立つ情報を得ることができた．また，寛解率を主要な評価項目としたことは本試験の大きな特徴であるが，治療が継続されるほど達成される確率が高いという，当然と思われる事実を確認できたことの臨床的意義は大きく，継続されることの重要性をあらためて示すことができた．Rubio, J. M.ら13)は統合失調症の薬物療法に関して近年進展してきた考え方として，症状の改善からリカバリーをめざすようになったこと，治療の継続性が強調されるようになったこと，維持治療に関するエビデンスに基づいた推奨を行うことを挙げているが（他には個別医療，新規の作用機序を挙げている），JUMPs研究はこうした潮流のなかに位置づけられる．今後ガイドラインにもこの研究成果を反映させていくことで，医療水準を一層向上させることにつながるであろう．

III．展望
 本稿の「はじめに」の項でeffectiveness研究の必要性について述べたが，精神病理症状などの代替エンドポイントではなく，中止率などの真のエンドポイントで薬剤の特性を知り，選択の判断を行っていくことの重要性は再確認できたと思われる．われわれが容易に得ることができる多くのデータは，包括的でしかも合理的でもある単純な指標では表されていないので，医療者の経験に過度に依存せず，共通した臨床判断ができるデータ構築はますます必要性を増すであろう．一方で，このようなデータが現時点ではきわめて乏しいことも事実である．共同意思決定（shared decision making：SDM）16)の重要性が叫ばれるようになった今こそ，医師・患者双方の理解を深めるために，effectiveness研究がもたらすデータを共通言語として使用していくことの意義はますます重要となっていくであろう．JUMPs研究は抗精神病薬を対象としたが，他の向精神薬でも行われるべきであろうし，薬物療法以外の治療的介入に対しても行われるべきである．しかし，現実には次々と実施されていく状況にはないことも事実である．それにはいくつかの理由があると思われるので，以下に私見を交えて述べたいと思う．
 質の高いデータを収集するための大規模臨床試験は一般的に研究費がかかり，試験期間も長期にわたる．そのために，研究者は多大なエフォートを割くことになり，目的達成のための情熱を維持し続けていくことが求められる．実際，本研究でもプロトコルを作成し，研究体制の立ち上げから，最終的にこの第1報が公表されるまで10年以上の歳月を要した．研究者にとっては，成果が出るまでに時間がかかることがその動機づけに影響を与えることはたしかである．さらに，本試験のように薬物療法にかかわる試験であっても，承認申請に使用できるデータではなく実証的な研究なので，画期的な新知見を得ることを目的としている探索的研究が多いなかでは，まだ研究環境が十分整っていない現状がわが国にはある．しかし，こうした研究を多施設共同で実施し，蓄積されたデータを研究者間で共有することで，新たなアンメットニーズの発見，重要な臨床疑問の設定も可能となるであろうし，ひいては新薬開発の推進力ともなろう．日本神経精神薬理学会では新薬開発の推進を目的としてトランスレーショナル・メディカル・サイエンス委員会を通じた活動をしてきたが，研究者間で競争関係が生じる開発過程のなかであっても，競争前の段階では研究者が共通して利用できるデータベースの構築をしていくべきであるという議論が高まっていった．その結果，学会内にデータシェアリング委員会が設置され，登録データの第1号としてこのJUMPs研究データを移管する方向で，新たな臨床研究の準備が進んでいる．この動きを皮切りに，わが国でも利便性の高い大規模なデータベースが構築されていく状況になれば，新たな治療法の開発推進の原動力となっていくであろう．JUMPsの研究者として，このデータが共有財産として利活用され，国民の健康増進に寄与していくことを期待している．
 なお，JUMPs研究は104週間の観察研究なので，今後その結果も公表していく予定である．

おわりに
 本研究は，わが国の精神医療環境において，汎用されるARP，BNS，PALの有用性を検討したものである．その結果，この3剤の「あらゆる理由による中止率」に差はなく，有用性に関しては基本的に大きな違いはないことが示唆された．一方，中止理由別に検討すると，薬剤ごとにいくつかの特徴が認められ，これまで臨床家が抱いてきた予想を裏づける結果も得られた．本研究の意義は，大規模なナチュラリスティックな実証的研究を行うことで抗精神病薬の有用性を実証的に明らかにするという，必要性は指摘されながらこれまでわが国ではみられなかったタイプの研究が実施可能であることを示したことが大きい．今後類似の研究が実施されていけば，より臨床現場の感覚に近い情報が豊富になっていくであろう．わが国の，特に精神医学分野におけるデータベース構築研究は歴史が浅く，規模の小さなものにとどまっているのが現状である．このJUMPsでさえも，世界の潮流のなかでは規模，データの充実度という点ではまだまだ十分とはいえない．研究者の関心がこれまで以上に実証的研究へと向かい，その意義が正しく評価される時代が来ることが望まれる．

 利益相反
 著者は大塚製薬株式会社，住友ファーマ株式会社，ヤンセンファーマ株式会社より講演料，原稿料を受領している．

　謝　辞　JUMPs研究は日本ワックスマン財団の助成金により実施された．
本研究の企画の段階から実施，データの検討，論文化のすべてにわたり尽力していただいた，JUMPs研究会運営委員である中込和幸先生（国立精神・神経医療研究センター），大森哲郎先生（社会医療法人あいざと会藍里病院），岩田仲生先生（藤田医科大学）に深く感謝します．また，研究の参加に同意いただいた521名すべての研究者に深く感謝します．

 本論文はPCN誌に掲載された最新の研究論文8)を編集委員会の依頼により，著者が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．