Advertisement第113回日本精神神経学会学術総会

論文抄録

第119巻第7号

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精神医学のフロンティア
日本における石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病(小阪・柴山病)
鵜飼 克行1)2), 小阪 憲司3)
1)総合上飯田第一病院老年精神科
2)名古屋大学大学院医学系研究科精神医学分野
3)クリニック医庵センター南
精神神経学雑誌 119: 463-471, 2017

 石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病(DNTC)は,おもに初老期に発症するまれな認知症性神経変性疾患の1つである.日本以外の国での報告が極めて少ないのは,この疾患に関する認識が不十分であるため,見逃されている場合が多いのであろうと推測される.日本におけるDNTCの報告例を総括し,その臨床病理学的特徴と問題点を明らかとし,さらに新たな臨床診断基準を提唱する.

索引用語:石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病(DNTC), 小阪・柴山病, Fahr病, 特発性基底核石灰化症, 臨床診断基準>

はじめに
 石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病(diffuse neurofibrillary tangles with calcification:DNTC)の世界初の症例報告論文は,名古屋大学精神医学教室の小阪憲司らによって発表された27).小阪の共同研究者であった柴山漠人らは3剖検例からなる最初の英語論文を発表した51).のちに柴山らはこの疾患に対して“non-Alzheimer non-Pick dementia with Fahr's syndrome”という病名を提唱したが52),現在一般的な呼称となったDNTCという病名は小阪が提唱したものである29).これらの業績から,この疾患は欧米では“Kosaka-Shibayama disease”とも呼ばれる.
 この疾患の臨床病理学的特徴は,①Alzheimer病(AD)とPick病(PiD)の特徴を併せもった進行性の認知症,②Fahr病と類似した顕著な脳内石灰沈着,③側頭葉の著明な萎縮とグリオーシス,④多数の神経原線維変化(neurofibrillary tangle:NFT)の出現,⑤老人斑の欠如,などである29)52)

I.研究の方法および結果
1.対象と方法
 PubMed,Medline,JDREAM III,および医学中央雑誌を用いて,DNTCに関するすべての論文を検索した(2012年中頃まで).これらの論文を詳細に検討した結果,剖検例は28例(本邦26例),臨床診断症例は23例(本邦21例)であった.そのほかに,これらの症例を用いての多数の臨床神経病理学的・画像研究報告や総説があった.

2.結果
1)わが国におけるDNTC剖検報告26例(表1 68)
 初発年齢は平均54.3(42~77)歳,死亡時年齢は平均66.5(48~79)歳,罹病期間は平均10.1(2~30)年であった.男女比は1:2.7(7:19)で女性に多く,家族発症が確認された例はなかった.最も多かった初発症状は,ADと同様に記憶障害であった.その一方,常同行為,性格変化,脱抑制,考え不精など,PiD類似の症状も認められた.臨床診断名は,AD(6例),PiD(5例),初老期痴呆(5例),老年期精神病(2例),DNTC(1例)であった(未記載7例).
 平均脳重量は995.2(720~1,265)gであった.PiD類似の限局性側頭葉萎縮が特徴的であり,萎縮した部位には,ADと同様に多数のNFTの出現を認めた.老人斑はほとんど認められず,被殻・淡蒼球・小脳歯状核などに左右対称の著明な石灰化が認められた.
2)わが国におけるDNTC臨床報告21例(表2 68)
 初発年齢は平均64.6(47~82)歳,男女比は1:5.7(3:17,未記載1)で女性に多く,家族発症例はなかった(表1表2の症例は重複していない).臨床症状としては,上記に加え,幻覚,妄想,暴力,パーキンソン症状,ジスキネジアなど,多彩な精神運動症状が認められた.

表1画像拡大表2画像拡大

II.考察
1.神経病理学的特徴
1)側頭葉萎縮
 限局的な側頭(前頭)葉萎縮はDNTCの最も特徴的な所見の1つであり,この点からはDNTCは前頭側頭葉変性症に分類されるといえる.萎縮部位の白質は,顕著な脱髄とグリオーシスを伴っている.Kosakaは,DNTCではPiDとは異なり上側頭回や海馬も強く萎縮するとしたが,Tsuchiyaらは,上側頭回は比較的保たれると述べている64)
2)NFT
 Ukaiらは,DNTCにおけるNFTの分布はADに類似しているが,側頭葉では側頭極に近いほどその密度が増え,細胞外のNFT(いわゆるghost tangles)も多いことを指摘した67).Tanabeらは,生化学的・免疫組織学的に検討し,DNTCのNFTはADと同様であり,3リピートおよび4リピートタウからなることを見出した60)
3)Fahr型の脳内石灰沈着
 DNTCの脳内石灰沈着の病態や特発性基底核石灰化症(IBGC)との関連などは不明である.IBGCには家族性の症例も多く,いくつもの原因遺伝子座が報告されている(詳細は省略.Nunomura論文参照)47).これに対し,家族性のDNTCはいまだ報告されていない.また,DNTCは,進行性の認知機能低下,限局性側頭葉萎縮,タウ病理などで,IBGCとは区別される.
 Haraguchiらは,他疾患と比べて高濃度の鉛蓄積を特徴的と指摘したが7)8),これを否定する報告もある11)12)
4)その他
①グリア細胞の原線維変化(glial fibrillary tangle:GFT)
 GFTは形態的に,thorn-shaped astrocyte,tuft-shaped astrocyte,coiled bodiesの3種類に分類される.このうち,tuft-shaped astrocyteは進行性核上性麻痺に特徴的とされるが,HashimotoらはDNTCでも見出されることを報告した9)
②α-シヌクレイン
 ほとんどの症例でα-シヌクレインの異常蓄積が認められている6)10)72).しかし,その分布は,レビー小体病とは異なり,NFTと相関している.また,Iwasakiらは比較的早期のDNTC剖検例でα-シヌクレインの蓄積が認められなかったことから,DNTCではα-シヌクレインの蓄積は遅い段階で始まると推測している22)
③TAR DNA-binding protein of 43 kDa(TDP-43)
 Habuchiらは,ほとんどの症例でTDP-43の異常蓄積が認められ,その分布はNFTと相関していることを報告した6).以上から,タウ,α-シヌクレイン,TDP-43の間の関連性が示唆され,その解明が待たれる.
④Plaque-like structure(PLS)
 Teradaらは,DNTCのみに出現する血管周囲の構造物を見出し,PLSと名付けて報告した62).この構造物は,コラーゲン線維やタウとも異なり,その主成分は現在のところ不明である.
2.診断マーカー
1)脳血流SPECT
 側頭前頭葉に強い血流低下を認める(FDG-PETでは側頭前頭葉の糖代謝低下が報告されている)15)18)19)50).その一方,石灰化の強い大脳基底核や小脳では意見の一致をみていない.
2)髄液検査
 髄液検査の報告は少なく,いまだに意見の一致をみていない18)49)69)
3.DNTCの臨床診断基準
1)新しいDNTCの臨床診断基準の提案(表3
 DNTCの臨床診断基準は,岩井・柴山のグループによって21),さらに小阪によっても提案されている31).しかし,これらの臨床診断基準は,DNTCの臨床的特徴を列記しただけであった.そこで今回,改めてDNTC剖検報告を検討して,新しい臨床診断基準案を作成した68).その日本語訳(寺田による)を表3に示す63)
 この臨床診断基準は,1つの必須な特徴(認知機能低下),3つの中核的特徴(①Fahr型の脳内石灰沈着,②側頭葉・前頭葉症候群,③両側性の限局性側頭葉萎縮),および6つの支持的特徴からなり,probable DNTCと診断するためには,Fahr型の脳内石灰沈着と側頭葉・前頭葉症候群,またはFahr型の脳内石灰沈着と限局性側頭葉萎縮を満たす必要があるとした.Possible DNTCと診断するためには,Fahr型の脳内石灰沈着を認めるのみでよい.
 FDG-PETや髄液検査所見はいまだ報告数が少ないため,将来の課題とした.
2)新しい臨床診断基準案について
 新しい臨床診断基準の3つの中核的特徴のうち,Fahr型脳内石灰沈着と両側性限局性側頭葉萎縮は,頭部CT(またはMRI)画像によって診断されることになる.ところで,DNTC剖検報告26例のうち,頭部CTが実施され,その所見が記載されたものは9例にすぎない4)20)23)36)39)51)58)66).この9例全例で,限局性側頭葉萎縮の画像所見が記載されていた.一方,この9例のうち,側頭葉・前頭葉症候群の臨床症状所見が明確に記載されていたものは4例であった23)51)58).この臨床診断基準の感度・特異度はともに未検証であり,今後検証されるべき課題である.
4.早期DNTC剖検例
 世界のDNTC剖検例28例のうち,2例が早期のDNTC症例であった.Kosakaらは,軽度の記憶障害を認めた70歳女性の剖検報告で,海馬・海馬傍回・扁桃核に多数のNFTを認めたと記載している30).また,Langloisらは,64歳女性の剖検例を報告し,海馬・海馬傍回に多数のNFTを認めたと記載している35).わずか2例からの推測であるが,DNTCのタウ病理はADと同様に,海馬・海馬傍回・扁桃核から始まるのであろうと思われる.

5.DNTCは日本に多いのか?
 報告されたDNTC症例のほとんどが,わが国の症例である理由は不明である.1つの可能性として,欧米では,DNTC症例がFahr病として報告されているのかもしれない.例えば,Avrahamiらは,32例のFahr病患者のうち,15例に認知症が認められたと報告している1).この15例のなかに,DNTCが含まれている可能性がある.一方,NFTが認められないFahr病の剖検報告も多数存在する.おそらく,DNTCや前述した家族性IBGC以外にも,Fahr病にはいくつかの疾患が含まれているのであろう.

6.本論文の意義,苦労した点など
 DNTCの総説は,これまでにもいくつか発表されている.例えば,1992年の小阪28),1994年の柴山53),1996年の竹内・柴山59),1997年のKosaka32),2001年の田辺・黒田61),2006年の横田ら73),2010年のKurodaら34),2011年の藁谷70)による総説などである(著者らの後に発表された総説としては,2016年の寺田による優れた総説があり63),これには2015年までの文献による新知見が加えられている).また,DNTCの優れた臨床診断基準としては,前述した岩井・柴山らによるものがある21).この状況で著者らが新たな総説を記したのは,欧米ではDNTCの知名度がいまだに低いことが大きい.これまでのDNTCの臨床診断基準が日本語で書かれていたこともあり,英文で新しい診断基準案を作成した.欧米でのDNTCへの注目がより高まり,その結果,症例報告が多数発表されることを期待している.
 苦労した点は,症例を集めるにあたり,現在ではDNTCと一般的に呼ばれるこの疾患には,別名・類似疾患名での報告が多かったことがある.例えば,Fahr病,非定型初老期痴呆,脳内石灰化症などである.また,まれな疾患であるため,1つの症例がいろいろな視点から検討されて複数の論文に繰り返し用いられていることが多く,症例の異同の判定には苦労をした.よって,著者らが誤認・見過ごしている症例もあるかもしれないので,忌憚のないご指摘をいただけたら幸いである(著者らが認識できたすべての症例を,表1表2・文献に掲載した68)).

表3画像拡大

おわりに―展望―
 DNTC患者脳の生化学的な検討は,ほとんどなされていない.例えば,DNTCではマイネルト基底核の障害も大きいので,脳内アセチルコリン濃度はADと同様に低下していると推定することはできるが,実証はされていない.また,上述したさまざまな神経病理学的所見や診断マーカー,例えば,PLSやtuft-shaped astrocyte,α-シヌクレインやTDP-43の生成分布過程,脳脊髄液中のタウ蛋白,FDG-PET所見,大脳基底核や小脳の血流低下の有無なども,さらに調査・検討されるべきである.これらの問題が解決された暁には,著者らが提案した新しい臨床診断基準も,さらなる改訂が必要となろう.

 本論文はPCN誌に掲載された最新の研究論文68)を編集委員会の依頼により,著者の1人が日本語で書き改め,その意義と展望などにつき加筆したものである.

 なお,本論文に関連して開示すべき利益相反はない.

 謝 辞 本論文の執筆に際しアドバイスをいただき,また筆頭著者にDNTCの神経病理を直接にご指導いただいた柴山漠人先生(あさひが丘ホスピタル)に対し,衷心より御礼申し上げます.

文献

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