経頭蓋直流電気刺激（tDCS）は，微弱な直流電流を頭蓋の外から与えるニューロモデュレーション法である．手軽に用いることができ，なおかつ非侵襲的に脳機能を調節できるため，さまざまな可能性を秘めている．例えば，左背外側前頭前野（DLPFC）の陽極刺激にて抑うつ状態や認知機能の改善が得られたという報告もあり，精神科的治療法の1つとしても期待されている．しかし，運動学習を含む認知機能や行動面へのtDCSの有効性を示す報告は多くあるが，tDCSが認知・行動時の神経基盤に与える影響に関しては，いまだ報告が少ない．本稿では，われわれが行った左DLPFCに対しての陽極tDCSを施行した際の，暗示的運動学習および言語処理時の脳機能への効果について，知見を紹介する．
陽極経頭蓋直流電気刺激（tDCS）による暗示的運動学習と言語関連脳機能への効果：機能的MRI研究
1）日本医科大学大学院精神行動医学分野
2）日本医科大学大学院医学研究科薬理学分野
3）文京学院大学人間学部心理学科
4）東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
2）日本医科大学大学院医学研究科薬理学分野
3）文京学院大学人間学部心理学科
4）東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
精神神経学雑誌
124:
681-687, 2022
＜索引用語：経頭蓋直流電気刺激, tDCS, 背外側前頭前野, 暗示的学習, fMRI＞
はじめに
経頭蓋直流電気刺激（transcranial direct current stimulation：tDCS）は，頭蓋の外から微弱な直流電流を流すことで脳機能を変化させることができるニューロモデュレーション法の1つである13)18)19)．近年，tDCSは運動機能と認知機能を改善させる非侵襲的な方法として注目を集め，臨床応用が期待されている．そのうちの1つに脳梗塞後のリハビリテーションへの応用があり，臨床的に有用であるとする研究も多い27)．また，精神科領域への応用もなされ，背外側前頭前野（dorsolateral prefrontal cortex：DLPFC）への刺激により，抑うつ状態や統合失調症の精神症状が改善したという研究もある17)20-22)34)．
これまでの研究では，陽極tDCSは皮質の興奮性を高め，陰極tDCSは興奮性を鎮めるといわれている2)28)．しかし，その効果には一定の見解はなく，電流強度や刺激時間，刺激部位，および被験者の状態によって効果は大きく変動するといわれている9)21)．tDCSの脳への作用を含めた根本的なメカニズムはいまだ解明されていない4)5)．
われわれは，tDCSによる行動面に対する影響を評価するだけでなく，脳機能に対する影響を同時に評価することが，tDCSの神経基盤に対する作用を明らかにするうえで意義深いものと考えている．近年の文献にて，陽極tDCSは，左DLPFCから左下前頭回（inferior frontal gyrus：IFG）に至る言語処理ネットワークの脳機能を低下させるという結果がある．この知見は，tDCSが，必ずしも脳賦活を亢進させるわけではないことを示唆している10)．左DLPFCは作動記憶の処理時に機能することが知られている．うつ病患者は作動記憶に関する課題の成績が低下する．また，課題施行時，健常人に比し，左DLPFCの脳賦活が有意に亢進するという30)．
本研究においてわれわれは，左DLPFC上で陽極tDCSを施行したときの効果を明らかにすることを目的とした．その効果に関して，言語流暢性課題（verbal fluency task：VFT）を用いて，言語処理の脳機能がどのように変化するのかを検証した．VFTは作動記憶や単語産生など，左前頭の機能を反映する重要な検査であり，言語に関連した脳機能を評価することに適している．また，VFTの結果は，健常人に比し，うつ病や統合失調症患者でも有意に低下することが知られている．そのため，VFTは病状評価に有用で，かつ簡便な言語機能評価法と考えられている6)12)．そこで今回われわれはVFTを用い，言語関連部位の脳賦活を機能的MRI（functional MRI：fMRI）を用いて評価した．さらに，行動面の評価を2種類の運動学習課題（明示的学習課題・暗示的学習課題）を用いて評価した．運動学習課題には，系列反応時間課題（serial reaction time task：SRTT）と配列手指タッピング課題（sequential finger-tapping task：SFTT）があり，SRTTは暗示的学習，SFTTは明示的学習を評価する学習課題である．近年の報告では，左IFGを含む前頭ネットワークが，言語処理だけでなく運動学習にも関連していることが示されている14)．そこでわれわれは，左DLPFCへの陽極刺激は，VFTや運動学習課題に関連する脳機能へ影響を与える可能性があるものと考えた．われわれは，VFT施行時の脳機能評価に加え，行動面の評価として運動学習課題を行い，VFT施行時の脳賦活の大きさが運動学習時間の短縮と相関するかどうかを検証した．実験に先立って，われわれは，tDCSが脳賦活を向上させ，それに伴い運動学習への効果も高める可能性があるものと予想した．
I．研究の方法および結果
19名の健康な被験者（女性8名，平均年齢23.1±4.0歳，範囲21～37歳）を対象とした．日本医科大学倫理委員会によって承認されたプロトコルに基づき，すべての参加者からインフォームド・コンセントが得られた．除外基準として，神経疾患，精神疾患の既往，喫煙者，薬物乱用歴，前日から当日の刺激物の摂取（カフェインの過剰摂取など）を設けた．運動学習課題施行時の不具合のため3名の被験者データが除外され，最終的に16名（女性6名，平均年齢23.3±4.3歳，範囲21～37歳）の被験者に対する解析が行われた．
本研究は，shamをコントロールとしたランダム化被験者内クロスオーバーデザインとして行われた（図1）．実験は，過去のtDCS研究に基づいて，最低7日間の間隔をあけ，1回目tDCS，2回目shamもしくは，1回目sham，2回目tDCSの2セッションで行われた29)．tDCSもしくはshamは20分間施行された．tDCS施行1時間後にVFT施行時のfMRIが施行され，言語関連領域の脳機能が評価された．運動学習課題（motor learning task：MLT）はtDCSもしくはshamの前，最中，後の3つのタイミングで実施された．安全性評価として，tDCS前後でバイタルサインの測定，Visual Analogue Scale（VAS）の評価が行われた．
tDCS，shamともに，生理食塩水に浸したスポンジで覆われた陽極電極（5×10 cm）を，被験者の左M1領域（脳波電極の装着法である10～20法のF3とC3に相当する領域）を含む左DLPFC上に置くことで本実験が施行された．電流に関して，tDCS条件では，最初の30秒間で0から2 mAまで漸増され，20分間2 mAの電流が継続され，最後の30秒間で2から0 mAまで漸減される．Sham条件では，最初の30秒間で0から2 mAまで漸増されるが，60秒の時点で電流が0 mAとなる．以降，19分まで0 mAが継続し，残り60秒になったら0から2 mAに漸増し，残り30秒の時点で2から0 mAへ漸減する．これにより，被験者は自分がtDCS条件であるのかsham条件であるのかを感知することができない．
本研究における運動学習課題には，SRTTとSFTTが用いられた．どちらも運動学習にかかわる検査であるが，SRTTは暗示的学習，SFTTは明示的学習にかかわる28)．暗示的学習は，本人の意図しない学習であり，乳幼児が母国語を覚える過程などで大きくかかわるという．一方，明示的学習は本人の意図する学習であり，成人が外国語を覚える過程などに関与するという．本研究においてSRTTは4つの点滅する丸印に対応したキーを押す検査であり，丸が光ってからキーを押すまでの反応時間が測定された32)．本研究のSRTTには，光る順番が決められた固定ブロックと，ランダムに光るランダムブロックが用いられた．固定ブロックが繰り返されると，暗示的学習が促進され，反応時間は短縮することが知られている31)．一方，固定ブロックの途中でランダムブロックが入り込むと，反応時間が遅くなることが知られている31)．そのため，本研究では，tDCSもしくはshamの施行前に固定ブロックを2回，tDCSもしくはshamの最中に（i）固定ブロック，（ii）ランダムブロック，（iii）固定ブロック，（iv）固定ブロックを順に実施し，tDCSもしくはshamの後にも（i）固定ブロック，（ii）ランダムブロック，（iii）固定ブロック，（iv）固定ブロックの順で実施することで暗示的学習の短縮効果を軽減しつつ，合計10回のブロックが実施された（これら10回のSRTTは，図2の横軸block 1～10に相当する）．
SFTTは，予め決められた配列の数字をできるだけ早く入力する検査であり，入力された数値の正確性を評価するものである24)32)．被験者は8桁の数字を提示され，それをできるだけ早く，30秒間繰り返し入力し，正答数を評価した．tDCSによる刺激前に3ブロック，tDCSの刺激中に5ブロック，tDCS刺激後に3ブロック，計11ブロックが実施された．
fMRIでは，VFT施行中の脳活動が評価された．本研究では，「言語流暢性課題施行条件〔VF（verbal fluency）条件〕」と，母音を繰り返し発語する「あいうえお条件（母音発語条件）」が用いられ，2条件の脳賦活が比較された．「あいうえお条件」は，撮影中，「はじめ」の指示が出てから「やめ」の指示があるまで，被験者に「あいうえお」と言い続けてもらった．「VF条件」は，例えば「う」という接頭語が提示されたとき，「う」から始まる単語をできるだけ多く被験者に発語してもらった．撮影中にこれら2条件が3回ずつ施行され，計6回，言語処理時の脳賦活が検証された．本研究では，「あいうえお条件」の脳賦活と比較して「VF条件」において有意に賦活が亢進している脳部位を検証することで，VFT施行時の言語処理に関連した脳機能の評価を行った．
本研究の結果を示す．ShamとtDCS条件を比較したとき，安全性（バイタルサインや疲労度などを含めたVASの値）に有意差は認められず，tDCS刺激前後でも安全性に有意差は認められなかった．
興味深いことに，tDCS条件において，運動学習課題に関して，SRTTの9回目，10回目にて，反応時間の短縮が認められた（図2の＊印の部分）．
脳機能に関して，左IFG，左海馬傍回，左下頭頂小葉（inferior parietal lobule：IPL）の脳賦活がtDCS条件では有意に低下していた（図3, 図4）．さらに，SRTTにおける反応時間の短縮（図5の横軸に相当）と左IFGの脳賦活の低下（図5の縦軸に相当）に関して，相関係数が0.83となり，正の相関を認めた（図5）．これらの結果から，VFT施行時の言語処理にかかわる脳賦活が大きいほど，暗示的運動学習の反応時間が短縮されることが示された．
図1
図2
図3
図4
図5
II．考察
まず，本研究においてsham条件と比較してtDCS条件でVFT施行時の脳賦活が有意に低下した脳部位である左IFG-左海馬傍回-左IPLの領域の脳機能について考察する．近年の脳機能画像研究によると，左IFGは，文章の理解や，言語の短期記憶処理を含む語彙・意味処理において重要な領域であることが示されている7)11)23)．また，海馬傍回は語彙・意味処理だけでなく，エピソード記憶のネットワークにおいて重要な脳部位と考えられている3)25)26)．これらの知見を踏まえると，左IFG-左海馬傍回-左IPLの脳賦活は，語彙・意味処理や単語の想起に関連した言語処理関連ネットワークを反映している可能性がある．
これらの言語処理関連ネットワークの脳機能に対するtDCSの効果に関して，われわれの予想に反してsham条件と比較して有意に低下することが確かめられた．過去のtDCSの効果に関する脳機能画像研究では，tDCS施行によって脳賦活が亢進し，課題のパフォーマンスも向上したという報告がある14)33)．一方，いくつかの研究ではtDCS刺激により脳賦活が低下しながらも，課題のパフォーマンスが向上したという報告もある．Holland, R.やMeinzer, M.らのtDCS研究では，言語課題を用い，左IFGを刺激した結果，脳賦活が低下し課題の成績が向上したという8)15)35)．これらの研究では，tDCS刺激により脳が効率的に機能することで，脳賦活は低下し，成績の向上につながったと考察されている．われわれの研究でも同様に，脳が効率的に機能し，賦活が低下し，SRTTの反応時間も短縮したことが示唆された．
tDCSによる行動面の効果について，暗示的学習にかかわるSRTTの反応時間がsham刺激と比較し有意に短縮することが確かめられた．左IFGは暗示的学習と明示的学習の双方に関与するが，特に暗示的学習によって機能するといわれている36)．本研究では，tDCSにより言語処理に関連する脳機能が効率化された結果，左IFGの脳賦活が減少することが示唆された．左IFGは言語処理だけでなく暗示的学習にかかわることが知られているため，本研究のVFTに対するtDCSの効果と暗示的学習に対するSRTTの反応時間に対するtDCSへの効果が有意に相関し，図5のような正の相関関係が生じたものと考えられた．
おわりに
本研究でわれわれは，左DLPFC上でtDCSの陽極刺激をしたときの効果に関して，行動（運動学習）と脳機能（言語機能）の両面から評価を行った．左DLPFCは，精神科臨床との関連が深い領域であり，抑うつ状態により興味関心が低下している患者は，言語処理時の左DLPFCの賦活が低下することが指摘されている1)．tDCSとうつ病に関して，左DLPFCの刺激により抑うつ状態の改善が得られたという報告がある34)．そのため，うつ病治療に本研究のfMRIプロトコルを用いることで，治療の幅が広がるのではないかと考えている．本研究通りに左DLPFCを刺激してうつ病の治療をし，fMRIにて脳機能を評価することで，治療効果も評価することができるのではないか．このfMRIプロトコルが臨床的なバイオマーカーとして機能できるかもしれない．本研究のように行動や認知機能と脳機能に対するtDCSの効果を統合的に評価することは，臨床応用を進めていくうえできわめて重要なことである．精神疾患に対するtDCSの効果を科学的に理解し，本研究の内容をさらに発展させていきたいとわれわれは考えている．
本論文はPCN誌に掲載された最新の研究論文16)を編集委員会の依頼により，著者の1人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
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