Advertisement第121回日本精神神経学会学術総会

論文抄録

第116巻第7号

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特集 児童から成人へのキャリーオーバーを見据えた精神医学の構築
精神医学の臨床研究における小児期から成人期への連続性と非連続性
桑原 斉1), 川久保 友紀2), 金生 由紀子2)
1)東京大学バリアフリー支援室
2)東京大学大学院医学系研究科こころの発達医学分野
精神神経学雑誌 116: 590-596, 2014

 小児期と成人期の脳の連続性,非連続性を問うたとき,脳の発達として一括りにして説明することは困難なようである.むしろ,行動,構造,機能,部位などの各水準,その構成単位ごとに,発達の過程にあるのか,完成をみた後に変化がない,あるいは老化の過程にあるのかという経過の中の位置づけの違いに非連続性があるともいえる.発達過程を見据えた臨床研究は経過によって変化する性質を前提にしているので,変化をしないことを前提にした臨床研究よりも難しいかもしれない.様々な構成単位によって変化の時期も異なるようで事態はさらに複雑であることが予想される.一方で,発達過程を見据えることで可塑性とその臨界点,適切な介入時期を見出すことができたなら,より合理的で効果の大きい介入戦略を開発することができるかもしれない.

索引用語:発達, 可塑性, 臨界点>

はじめに
 脳の発達は長いプロセスであり,配偶子が受胎し遺伝子構成が決定された直後よりはじまる.脳の構造が形成され,シナプスが構築され,脳が機能をもつ.そして,これらの総体として数百万の神経ネットワークが活動して,年齢に応じた行動(あるいは異常としての精神症状)を形成する.
 脳の発達の開始は比較的明瞭であるが,一方どの時点で脳の発達を終了とし,小児期と成人期を分かつのかを明確にすることは比較的難しい.脳の表面の基本的な構造は生後数年で成人と類似した構造をとる.シナプス形成とミエリン化は,青年期まで続き前頭前野など一部の領域では,成人期以降も続くと考えられている.その一方でシナプスの刈り込みが同時に進行する.これらの発達を促進するのが,遺伝子の発現と環境であり,生後の経験が影響を及ぼすが,その影響は一部遺伝子の拘束下にある.
 本稿では,精神医学の臨床研究における小児期から成人期への連続性と非連続性に関して上記の脳発達のプロセスを踏まえて,先行研究を参照し検討する.

I.脳の発達
 古典的にはピアジェが,感覚運動期(0~2歳)を感覚と運動が表象を介さずに直接結び付いている時期,前操作期(2~7歳)を表象機能が生じるが自己中心性の特徴をもつ時期,具体的操作期(7~12歳)を保存概念が成立し可逆的操作も行える時期,形式的操作期(12歳以降)を抽象的操作が可能になり仮説演繹的思考ができるようになる時期とし,知能の発達段階を想定している14).同様にエリクソンは,社会性の発達について8つの段階を提唱しており,第1段階(乳児期)には信頼と不信,第2段階(幼児前期)には自律性と恥・疑惑,第3段階(幼児後期)には積極性と罪悪感,第4段階(児童期)には勤勉性と劣等感,第5段階(青年期)には同一性と同一性拡散,第6段階(初期成年期)には親密感と孤独感,第7段階(成年期)には生殖性と自己吸収,そして第8段階(成熟期)には自我統合感と嫌悪・絶望を各段階の発達課題として想定している4).これらの古典的発達段階説は主として精微な行動観察・測定に基づいて提唱されており生物学的根拠は十分ではないかもしれないが,現代でも臨床・教育・研究に示唆を与えている.ここで注目したいことは,ピアジェの想定した知能の発達段階は12歳頃に完成し,エリクソンの提唱する社会性の発達段階は成人期を過ぎても完成しないことである.この発達の完成時期に関する不一致は,着目する行動の構成単位が異なると経過が異なっていることを示唆する.
 脳の構造的変化を計測できる手法が,magnetic resonance imaging(MRI)である.20歳頃までの経過は,灰白質の体積が,逆U字型を描き10代にピークを迎え,それ以降減少し,白質の体積は20歳を超えても増加し続けるとされている7).それ以降の脳の体積は,灰白質は80歳まで減少を続け,白質は40~60歳頃をピークに逆U字型を描き体積が減少していく18).このように,灰白質の体積は10代でピークを迎える一方で,白質の体積は成人期まで増加する.脳発達の完成時期は測定する脳構造の構成単位によってもやはり異なるのかもしれない.
 脳機能の発達に関しても同様である.例えば,near infrared spectroscopy(NIRS)で我々が計測した語流暢性課題による前頭極の賦活は,小児期に一貫して増加し20歳頃に賦活の増加が終了する9).しかし,これで脳機能の発達は20歳頃までに完成するとは言い難い.着目する機能が異なれば経過は異なるし,部位が異なっていても経過は異なるであろう.また,同じ認知機能を測定するときに賦活される部位が複数ある場合は,解釈がさらに複雑かもしれない.
 このように,小児期と成人期の脳の連続性,非連続性を問うたとき,脳の発達として一括りにして説明することは困難なようである.むしろ,行動,構造,機能,部位などの各水準,その構成単位ごとに,発達(developing)の過程にあるのか,完成をみた後に変化がない(constant)あるいは老化(aging)の過程にあるのかという経過の中の位置づけの違いに非連続性があるともいえる.しかしながら,この境界は上述したように多くの場合,一般的な小児期と成人期の境界(20歳頃)とは一致しないため,小児期から成人期にかけて連続的にみえるかもしれない.成人期と比較して,小児期の精神医学研究を特徴づけているのは,発達の過程を重要視していることである.

II.可塑性と臨界点
 小児期の脳の特徴の1つは,おそらく可塑性(plasticity)が成人期よりも大きいことである12).これは発達過程にある構成単位が小児期に多いからかもしれないが,可塑性を定量化する手法が不明確であるため,結論付けることは現段階では困難なようである.しかし,小児期の可塑性の大きさを示唆する報告が増えており,一例としてBucharest early intervention project(BEIP)が挙げられる.これは,幼児期に施設入所していた子どもをランダムに,そのまま施設で生活をする群(care as usual group:CAUG),里親との生活に変更する子ども(foster care group:FCG)に割り付け,その後の経過を追った研究である.すでに多数の報告がなされているが,8~11歳時に構造的MRI撮像を行った報告が脳構造における可塑性を示唆している.解析の結果,灰白質の大きさは,CAUG,FCGともに施設入所経験のない子ども(never-institutionalized group:NIG)と比較して体積が小さかったが,白質の大きさは,CAUGがNIGと比較して小さかった一方で,FCGとNIGの差はなかった15).この報告は,環境要因が脳の構造の水準に影響を及ぼすことを明示しており,小児期の精神医学において,適切な介入により大きな効果が得られる可能性を提示している.
 また,BEIPの子ども達は,社会的技能の発達に関してもMRIとほぼ同じ時期に評価されている.解析の結果は,CAUGの子どもがNIGの子どもよりも社会的技能が低かった一方で,FCGは生後20ヵ月よりも早く里親に預けられた子どもの社会的技能はNIGと同等で,生後20ヵ月よりも遅く預けられた子どもはCAUGと同等であった.この結果が示しているのは環境要因が発達過程に影響を及ぼすことができる臨界点(critical point)の存在であり,小児期の精神医学が介入時期を取り扱うことが重要であることを示している1)

III.遺伝学的研究
 純粋にゲノムの異常に着目した研究は,発達過程を考慮することから比較的自由である.これは,受胎の時点ですでにゲノムの異常は存在しており,これが生涯変わらないことが前提となっている.したがって,exon sequenceを用いて世代間を伝達するrare variantを探索する手法など年齢の一致しない研究参加者を対象とした研究が許容される.一方で,関連研究など多数例を用いた研究では,年齢が一致していることが求められるが,これは世代間で遺伝子の構成が異なっている可能性を考慮しているためであり,経過の側面を考慮しているわけではない.
 遺伝学的研究で発達過程が考慮されるのは,1つには疾患の亜型(sub type)として抽出する解析手法を用いる場合である.注意欠如/多動性障害(attention deficit/hyper activity disorder:ADHD)は,成人期まで持続する場合と小児期に行動特徴が消失する場合があることが知られている.成人期のADHDのみを対象にした関連解析ではDAT1遺伝子でADHDと関連を認めたgenotypeとhaplotypeが小児例を対象にした研究とは異なっており,この結果は成人期まで持続するADHDと小児期で行動特徴が消失するADHDで遺伝的背景が異なっている可能性を示唆している6)
 ゲノムは環境要因の脳への影響を調整し,環境要因はゲノムの異常発現を調整するかもしれない.このような相互作用が行動・症状に影響を及ぼしていると考えるとき,遺伝学的研究でも発達過程を考慮することが必要になる19).MAOA遺伝子多型と虐待(maltreatment)の交互作用が後の反社会的行動を予測するということを報告した研究2)が端緒となり,gene-environment(G×E)interactionに関する報告が多くされるようになった.しかしながら,同時期に明らかになってきたのは,精神疾患の多くはかなりheterogeniousな病因を持ち,個々の遺伝子のeffect sizeは当初想定よりも小さいことである.一方で,環境要因に関しても1つの精神疾患に複数の環境が様々な発達段階で様々な水準に影響を及ぼしていることが想定される.これらの要因を網羅的にgenome-wide×environment-wideに解析することは理論的には可能だが,多重比較の補正を行ってなお,有意差を得るためには相当数の対象者が必要になり,実際の研究結果としては報告されていない.

IV.脳の異常と生物学的マーカー
 精神疾患における脳の異常については様々な報告がなされているが,成人期と小児期では結果が異なることがある.例えば,前述した前頭極の語流暢性課題を用いたNIRS研究では自閉症スペクトラム障害(autistic spectrum disorder:ASD)の成人期では健常者と比較して賦活の低下が認められたが,この差異は小児期のASDでは見出されていない10)
 成人期と小児期で結果が異なることがあるとして,どの発達段階から差が表れるのか確認することが時として必要であり,このような疑問に答える研究も報告されている.ASDで頭囲・脳体積が増大していることは,比較的再現性のある結果とされているが,1~2歳頃の増大は比較的一致するが,成人では結果は一致していない.実際に,0ヵ月から18ヵ月までのASD児(折れ線型の経過をとる群とそうではない群に分類)と定型発達児の頭囲を解析した研究では,折れ線型のASDで4ヵ月頃から頭囲の増大が見出されている13).一時期,1歳前後に予防接種を受けた結果,発達の屈曲が折れ線型の経過をとって出現しASDを発症するという仮説がいわれたが,この頭囲を調査した研究はこの仮説を否定する根拠となる.このように,異常が見出される時期がわかることで,病因への示唆を得ることが可能なこともある.
 脳の異常を直接測定した研究だけではなく,末梢組織を用いた生物学的マーカーの研究に関しても発達段階を考慮することが,おそらく必要である.8~17歳のASD児と定型発達児を対象に血漿中のアミノ酸を網羅的に測定した研究16)ではグルタミン酸の上昇とグルタミンの低下が見出されている.結果は年齢による補正を行っても変わらなかったので,8~17歳に関しては信頼できる生物学的マーカーになり得るであろう.しかし,幼児と成人は対象に含まれておらずどの年齢幅まで生物学的マーカーとして機能するかは不詳である.生物学的マーカーの実使用を考慮するためには,同じプロトコールでより幅広い年齢を対象に研究を実施することが望ましいが,年齢幅を考慮した研究にはより多くの対象者が必要であり,実務的な困難となっている.さらに,これらの研究は縦断的に行うことで発達過程の連続性を捉えることができるが,実施はより困難になる.

V.症状
 症状も発達段階によって異なる.例えば小学生と中学生を比較した時に同じ精神症状を測定したとしても,結果は異なることがある.その差異は,小学校と中学校という社会的環境の違いで説明できるかもしれないが,一方で性成熟の差異などより生物学的な要因に影響を受けているかもしれない.11~12歳の女児と,12~13歳の男児に対象を絞って実施した機能的MRI研究では,明確な刺激(怒り表情)に対する賦活は性成熟の前後で変わらないが,曖昧な刺激(恐怖表情)に対する賦活は性成熟後に低下していることが見出されている5).このように発達過程の狭い年齢幅にも非連続な段階があるのかもしれない.
 症状を発達段階に沿って評価する時に,2つの落し穴(pitfall)に注意が必要である.ADHDは,小児期の有病率が約5%であり,成人期の有病率が約2.5%とされている.この差異は,前述したように遺伝学的背景など様々な要因に影響を受けている可能性があるが,診断基準の問題を無視することができない.ADHDの研究における診断は最終的にはDSMを用いて行われることが多いが,DSM-IVまでの診断基準は基本的には小児を対象に作成されており,ADHDに起因する行動上の問題があっても成人では基準を満たしにくかった可能性がある17).一方で,同じくADHD症状の遺伝率(heritability)を調査した双生児研究では,12歳までは70%程度と算出された遺伝率が12歳を境に急激に低下して50%程度になると報告されている.これは,12歳で質問紙を学童向けの内容から思春期向けの内容に変更したからである8).このように,小児期と成人期の精神症状を同一の尺度で評価しても,異なった尺度で評価しても,それぞれ方法論に起因する非連続性が生じる可能性がある.

VI.介入
 介入は脳の可塑性も念頭に置いて検討される.ASDの早期教育手法として知られるEarly Start Denver Model(ESDM)の終了後に,脳波測定を行った結果,表情認知時の脳波パターンが対照群と比較してより定型発達児に近いことが見出された3).この研究は介入前の脳波を報告していないため,結果の解釈には慎重である必要がある.しかし,発達障害の経過に関して,行動水準だけではなく脳機能水準の可塑性に働きかけられる可能性が提示されており,注目される.ESDMの一連の研究からは臨界点は明らかになっていないが,もしも臨界点が存在するのであれば,適切な介入時期を決定づける要因になるであろう.
 また,発達の経過による症状の変化を把握することで,ある程度介入の時期を調整することもできる.トゥレット症候群(Tourette syndrome:TS)は,5~6歳頃に発症し,waxingとwaningを繰り返しながら増悪し,10代半ばに症状のピークを迎え,介入がなくても自然に改善していくことが少なくない.増悪・改善の生物学的機構は十分には解明されていないが,トゥレット症候群にかかわる構成単位のどれか(少なくとも症状の水準)には可塑性があり,経過の中で一部定型発達に戻るのかもしれない.いずれ改善する可能性が高いのであれば副作用のリスクを負ってまで,薬物療法を実施する合理性は乏しい.実際に我々が実施した小児から成人を含めたTSの薬物療法の実態調査では,他の要因とは独立に年齢が薬物療法の有無に影響をしており,年齢が高くなるほど薬物療法が実施される確率があがり,10代半ばを境に薬物療法ありが薬物療法なしを上回る11)
 介入の手法と時期は,その疾患において介入対象とする構成単位の可塑性と臨界点を想定(ほとんど実証されていないが)しながら計画することができれば合理性が増す.しかし,発達過程を形成する構成単位は様々であり,介入対象とする構成単位,手法によって適切な時期が異なっている可能性がある.例えば,幼児期には表情認知に対してESDMが効果的であり,脳波を定型発達児に近づけるが,ESDMによる効果の臨界点はこの時期にあるかもしれない.しかし一方で,成人期でも認知行動療法はASDの不安に対して効果的であり,他の脳機能水準の構成単位を健常者に近づける可能性もある.

おわりに
 本稿では,“精神医学の臨床研究における小児期から成人期への連続性と非連続性”に関して,主として発達過程に示唆を与える研究を参照しながら考察をした.発達過程を見据えた臨床研究は経過によって変化する性質を前提にしているので,変化をしないことを前提にした臨床研究よりも難しいかもしれない.脳の構造・機能から症状まで様々な水準,様々な構成単位によって変化の時期も異なるようで事態はさらに複雑であることが予想される.一方で,発達過程を見据えることで可塑性とその臨界点,適切な介入時期を見出すことができたなら,より合理的で効果の大きい介入戦略を開発することができるかもしれない.さらに異なった構成単位が関与しているなら,介入手法を複数提示できるかもしれない.困難は大きいが利益も大きい.小児期の精神医学の臨床研究にかかわるものには一層の努力が求められる.また,成人期の臨床研究でも発達過程の視点は有用かもしれない.
 最後に,精神医学は社会科学的性質をもち,実際の臨床は純粋な脳科学的知見だけでは完結しない.周囲の環境(家族が捉える子どもと大人,学校と職場),社会資源(小児期の精神疾患に対応できる専門施設は少ない,成人期の発達障害に対応できる専門施設はさらに少ない),司法的側面など実社会における小児期と成人期の異同を統合して,小児期から成人期への連続性,非連続性が考慮される必要がある.

 なお,本論文に関連して開示すべき利益相反はない.

文献

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