はじめに
 向精神薬に限らず，全ての薬剤には必ず効果と副作用が存在し，ある薬剤が投与されるためには，使用によるメリットがデメリットを上回ることが最低限の条件である．しかし，臨床場面では，しばしば薬剤の有効性にばかり関心が向けられ，その随伴症状が見落とされがちになる．精神障害患者の場合，主治医に対して薬剤の副作用に関係する症状を適切に表現できないこともありうるため，さらに注意深いモニタリングが必要になる．しかしながら，多彩に存在する副作用すべてを常にチェックし続けることは，限られた診療時間内ではなかなか困難である．したがって，各向精神薬について頻度の高い副作用や重篤化する可能性のある副作用については，体系的にチェックすることが望ましいと考えられる．
 本稿では，様々な重篤な副作用を有するためにモニタリング法が確立されているクロザピンをモデルとして，向精神薬によって誘発される副作用のモニタリング項目やその頻度についてまとめてみたい．

I．向精神薬による副作用のための身体的モニタリング
 Marderら2)は，統合失調症患者は慢性の身体疾患を合併しやすく，一般人口に比較して寿命も短いことから，抗精神病薬を服用中の統合失調症患者における体系的な身体的モニタリングの提案を行っている．その項目として，体重増加，糖尿病，高脂質血症，QT間隔延長，プロラクチンと性機能，錐体外路性副作用と遅発性ジスキネジア，白内障，心筋炎（クロザピン服用中）の8つが挙げられている．例えば，体重増加の項では，統合失調症患者ではbody mass index（BMI）測定が推奨され，その頻度は新たな抗精神病薬の開始時，開始後6ヵ月間は受診時ごと，そして抗精神病薬の用量が固定されたら3ヵ月ごとが適切であるとされている．BMIが25を超えている患者では，使用する抗精神病薬によって体重増加のリスクが異なることに配慮すべきであり，BMIが18.5より低い場合を除いて，BMIが1単位増加する際には体重増加防止のための介入が必要になるという．
 双極性障害の治療に伴う身体的モニタリングに関しては，国際双極性障害学会がガイドラインを公表しており4)，治療前のすべての患者に行われるbasic monitoringと，個々の薬物療法に沿って行われるadditional monitoringに分けられている．Basic monitoringには，心血管系疾患の危険因子を含む身体合併症やその家族歴，喫煙・飲酒歴，妊娠状況などの問診と，腹囲，BMI，血圧，全血球数，電解質・腎機能，肝機能，空腹時血糖・脂質などの測定が含まれる．Additional monitoringでは，リチウム，バルプロ酸とカルバマゼピン，非定型抗精神病薬それぞれを使用した際に推奨される身体的モニタリングが示されている．
 モーズレイ処方ガイドライン第10版6)には，抗精神病薬投与時に推奨されるモニタリング項目として，尿および電解質，全血球数，血中脂質，体重，血糖値，心電図，血圧，プロラクチン，肝機能，クレアチンホスフォキナーゼ（CPK）が挙げられている（表1）．

表1

II．クロザピン治療中のモニタリング
 クロザピンは，治療抵抗性統合失調症治療薬として世界中で使用されているが，無顆粒球症や心筋症・心筋炎などの重篤な副作用が発現する可能性があるため，そのリスクを最小限にし，有用性を最大限に発揮させる必要がある．海外では無顆粒球症の予防または早期発見のために白血球数・好中球数モニタリングが必須とされている．わが国では，これに糖尿病発現予防のための定期的な血糖値測定を加えた，独自のクロザリル患者モニタリングサービス（CPMS）に準拠してクロザピンを使用することが義務づけられている．
 最近のレビュー1)によれば，クロザピンによる生命に関わる特に重篤な副作用の出現頻度は，無顆粒球症0.4～0.8%，糖尿病性ケトアシドーシス0.1～0.3%，腸管イレウス0.4～0.8%，心筋炎0.7～3.4%（オーストラリア），0.01～0.06%（その他の国）とされている．さらに，副作用出現者の死亡率は，無顆粒球症2.2～4.2%，糖尿病性ケトアシドーシス20.0～31.0%，腸管イレウス15.0～27.5%，心筋炎0～13%（オーストラリア），0～68%（その他の国）であり，決して低いとはいえない．心筋炎に関して，オーストラリアとその他の国で頻度が異なる要因の1つには，前者では非常に徹底的なモニタリングが行われていることが関係し，その結果として，死亡率も低く抑えられている可能性がある．
 いうまでもなく，クロザピンは上記副作用の他にも，けいれん発作，起立性低血圧・失神，流涎，嚥下性肺炎，過鎮静など多彩な随伴症状を伴う．これらの副作用が重篤化するのを防ぐためには，CPMSに定められた項目以外のモニタリングも日常臨床の中できちんと実施することが重要である．
 以下に，わが国のCPMSに組み込まれている血液モニタリングと血糖モニタリングを向精神薬の副作用モニタリングの1つのモデルとして紹介したい．

1．血液学的モニタリング
 わが国のクロザピンの投与開始基準は白血球数4,000/mm³以上かつ好中球2,000/mm³以上と定められている5)．投与開始から26週間は週に1回の血液検査を行い，26週以降は，白血球数4,000/mm³以上かつ好中球2,000/mm³以上あり，血液検査以外の理由で投与中断が1週間未満の場合は2週に1回の血液検査になる．しかし，2週に1回の検査に移行後も，4週間以上の投与中断期間があった場合は，再投与開始26週間は週1回の血液検査となる．
 投与開始後に，白血球数3,000/mm³以上4,000/mm³未満，または好中球1,500/mm³以上2,000/mm³未満になった場合には，白血球数4,000/mm³以上かつ好中球2,000/mm³以上に回復するまで血液検査を週2回以上行わなければならない．もし，白血球数3,000/mm³未満，または好中球1,500/mm³未満になれば，ただちにクロザピン投与を中止し，白血球数4,000/mm³以上かつ好中球2,000/mm³以上に回復するまで血液検査を毎日行い，十分な感染症対策を実施する．少なくとも回復後4週間までは血液検査を週1回以上行うが，中止基準からの回復後は，原則としてクロザピンの再投与は認められていない．

2．血糖モニタリング
 わが国では，クロザピンよりも糖脂質代謝障害誘発のリスクが同等以下であるオランザピンやクエチアピンが糖尿病の合併または既往がある場合に使用禁忌となっている．クロザピンは，治療抵抗性患者に処方されるという特殊な事情が勘案されて，糖尿病の合併や既往がある場合にも絶対禁忌とはされていないが，リスクとベネフィットのバランスを考慮して慎重に使用することが求められている．そのため，わが国で提唱された「第二世代抗精神病薬使用時における血糖モニタリングガイダンス」3)をもとにより厳しい形で作成された血糖モニタリングをCPMSの中で運用することになっている．
 クロザピン投与前に，血糖値（できる限り空腹時）およびHbA1c 値を測定し，空腹時血糖値110 mg/dL未満，随時血糖値140 mg/dL未満，HbA1c 値6.0%未満の場合を「正常型」，空腹時血糖値110～125 mg/dL，随時血糖値140～179 mg/dL，HbA1c 値6.0～6.4%の場合を「境界型」，空腹時血糖値126 mg/dL以上，随時血糖値180 mg/dL以上，HbA1c 値6.5%以上の場合を「糖尿病を強く疑う型」の3区分に分類し，図1, 図2, 図3に示すような方法でモニタリングする．

図1

図2

図3

III．副作用モニタリングの重要性
 Tiihonenら7)は，大規模なコホート研究で統合失調症外来患者の死亡率に対する抗精神病薬の影響を11年間にわたって調査している．第一世代抗精神病薬のペルフェナジンを基準として，抗精神病薬ごとにあらゆる理由による死亡率を比較すると，クロザピンが最もリスクが小さく〔修正ハザード比（HR）：0.74，信頼区間（CI）：1.09～1.82）〕，クエチアピンが最もリスクが高かった（HR：1.41，CI：0.60～0.91）．自殺による死亡率を各薬剤で比較すると，クロザピンが唯一，ペルフェナジンより有意にリスクが低いことから（HR：0.34，CI：0.20～0.57），自殺予防効果がクロザピン使用者の死亡率を下げている可能性も考えられる．しかし，虚血性心疾患による死亡率を比較しても，検討したあらゆる薬剤のうちでクロザピンが最もリスクが低い結果であった（HR：0.78，CI：0.54～1.12）．心膜炎・心筋炎の頻度が高く，体重増加や糖脂質代謝障害などの心循環器系疾患につながるリスクの高いクロザピンでこのような良好な転帰が得られた要因は，体系的なモニタリングがきちんと行われているからに他ならないと考えられる．

おわりに
 本稿では，クロザピンを1つのモデルとして向精神薬の副作用モニタリングのあり方について考えてみた．向精神薬の種類によって多少項目は変わるが，薬剤血中濃度，一般血・生化学所見，心電図，脳波，胸・腹部X線撮影，体重，体温・脈拍・血圧などの検査を定期的に行うことは，副作用の早期発見や重篤化を予防する上で重要である．しかし，それらの検査がどのくらいの頻度で最小限必要であるかのコンセンサスは，一部の項目を除いて得られておらず，今後の検討が必要である．
 われわれ精神科医は，単に精神症状を多次元的に捉えるだけではなく，身体症状にももっと関心を示す必要があろう．そうすれば，治療薬によって生じる身体症状（副作用）に対しても無関心でいられるはずはない．精神症状と身体症状をバランスよく診ることによって初めて人間を丸ごと診療していく精神科医としての本領が発揮されると考えられる．

 利益相反
 日本精神神経学会によって規定された利益相反は以下の通りです．
 企業等の報酬：大日本住友製薬・田辺三菱製薬，講演料：日本イーライリリー，共同研究費：武田薬品工業，奨学寄付金：アステラス製薬・大日本住友製薬