はじめに
 統合失調症（schizophrenia：SZ）と双極性障害（bipolar disorder：BD）は，人口の1%程度が生涯に罹患する複雑で「ありふれた」精神疾患である．両疾患とも，家族集積性を認め4)5)，遺伝率80%で多因子遺伝形式をとり，遺伝的・臨床的に異種性を呈する精神疾患である9)22)25)26)．SZやBDの遺伝的・臨床的異種性を軽減するために，診断（表現型）よりも疾患の中核である脳構造，認知機能などが中間表現型として注目されている1)7)27)．これら中間表現型の障害は，患者の非罹患の近親者にも認められ家族集積性があり8)11)13)，遺伝率30～80%を示すことから，SZやBDと同様に遺伝要因がかかわり，また，SZやBDと中間表現型間に共通する遺伝基盤の存在が想定されている12)15)．
 精神疾患の診断基準である旧版の「精神障害の診断と統計の手引き（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）」第4版（DSM-IV）においてBDは，気分障害のなかでうつ病とBDに区分されていたが，近年の疫学のエビデンスだけでなく，著者らの研究結果10)14)のような遺伝学のエビデンス構築により，SZとBD間の疫学的類似性や遺伝的共通性が示され，最新の診断基準であるDSM-5においてSZ，BD，うつ病は，それぞれ独立した疾患群に区分されている．このように，共通する遺伝基盤の解明は，一部の精神疾患の診断基準の再構築に有用である．一方，認知機能のように，BDよりもSZで強く障害され19)，疾患特異的な遺伝基盤の関与が示唆される中間表現型も解明されつつある17)．このような疾患特異的な遺伝的な指標や，中間表現型のような臨床指標を用いることが，SZとBDの判別に有用かもしれない．
 このように，SZとBDの病態には両疾患に共通する遺伝素因だけでなく疾患特異的な遺伝素因の関与が示唆されている10)12)14)15)．また，両疾患の臨床的・遺伝的異種性を軽減し，両疾患を鑑別するために有望な中間表現型としては，両疾患と同様に遺伝素因がかかわり，かつBDと比べてSZで特に強く障害されている海馬体積や認知機能16)19)が有用な中間表現型と考えている．現状のDSMや国際疾病分類（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems：ICD）などの精神疾患の診断は，精神科医による症候学に基づく問診が主な判断基準となっており，血液，脳画像，神経心理検査などを用いた客観的な診断補助が求められている．
 著者らは，全ゲノムにわたる多数の遺伝子多型（single nucleotide polymorphism：SNP）を用いて算出したSZやBDなどのポリジェニックリスクスコア（polygenic risk score：PRS）と海馬体積および認知機能を用いて，機械学習によるSZとBDの鑑別手法の開発を目的とした研究を継続している．この目的を達成するために，まず以下の3つについて検討したため，本稿ではその結果を紹介する．
 （i）SZ，BDにおける脳皮質下体積変化（日本人データに基づく）20)
 （ii）SZ，BDと知的機能障害間の因果関係（欧米人データに基づく）18)
 （iii）BDからSZを区分できる遺伝因子と知的機能の関連（日本人データおよび欧米人データに基づく）17)21)

I．SZ，BDにおける脳皮質下体積変化
 SZは海馬体積と遺伝的共通性を認めるのに対して，BDでは海馬体積と遺伝的共通性を認めないというこれまでのエビデンスに基づくと15)，著者らは，海馬体積が両疾患を区分するために有用であると考えた．しかし，SZとBD間で脳皮質下体積に特異的な違いがあるかどうかは不明であった．
 そこで，現在も継続中である著者らの2つのプロジェクト，日本人におけるSZ患者，非罹患第一度近親者および健常者を対象とした包括的中間表現型解析研究体制「SNARP：Schizophrenia Non-Affective Relative research Project」および，BDとSZを対象とした包括的中間表現型解析研究体制「B-SNIP-J：Bipolar & Schizophrenia Network for Intermediate Phenotypes in JAPAN」よりリクルートした被験者を対象として，脳皮質下体積を比較した．SZ患者157例，BD患者51例および健常者205例において，3TのT1強調頭部MRI画像を，解析ソフトFreesurfer v6.0を用いて7領域の脳皮質下体積（視床，尾状核，被殻，淡蒼球，海馬，扁桃体，側坐核）に区分して比較を行った20)（図1）．
 皮質下7領域のうち，SZ患者は健常者と比べ，左視床，両側海馬，左扁桃体の体積が有意に減少していた．一方，BD患者は健常者と比較して，両側海馬のみの体積減少を認めた．さらに，SZ患者はBD患者に比べ，両側の扁桃体体積が有意に減少していた．左扁桃体体積の小ささは，SZ患者においてのみ発症年齢の若さと有意な相関を認めた．
 これらの結果より，海馬体積はSZとBDの両疾患で減少しているため，SZで特異的に減少している扁桃体体積のほうが，臨床的・遺伝的に類似した2つの疾患を区分するための有用なバイオマーカーとなりうる可能性を示唆している．

図1

II．SZ，BDと知的機能障害間の因果関係
 知的機能はSZおよびBDの発症リスクと負の相関を呈するが，知的機能が低いことが発症の原因なのか，発症後の結果なのかはこれまでよくわかっていなかった．そこで，SZ，BDと知的機能障害間の因果関係を推定するために，知能機能24)，SZ vs. 健常者23)，BD vs. 健常者23)，SZ+BD vs. 健常者23)，SZ vs. BD（SZ特異的）23)といった欧米人における5つの大規模全ゲノム関連解析（genome-wide association study：GWAS）の要約データセットを活用して，メンデルランダム化解析による知的機能障害とSZリスク，BDリスク，SZとBD共有のリスク，SZ特異的リスクとの因果関係について検討した18)（図2）．
 SZの発症リスクと知的機能の低さは双方向の因果関係を認めたが，因果関係の強さ（odds ratio：OR）では，知的機能の低さがSZの発症リスクに及ぼす因果関係のほうが，SZの発症が知的機能低下に及ぼす因果関係よりも強かった．さらに，知的機能の低さは，SZとBD共有の発症リスクおよびSZ特異的な発症リスクと因果関係を認めたが，SZとBD共有の発症リスクとSZ特異的な発症リスクでは，SZとBD共有の発症リスクのみ知的機能低下と弱い因果関係を認めた．一方，BDの発症リスクと知的機能間には，どちらの方向の有意な因果関係も認められなかった．
 これらの結果は，SZ患者が病前の知的機能より障害を認め，さらに発症後にも知的機能の低下を呈するというこれまでの観察研究の結果を支持している13)．さらに，SZとBDに共通する発症リスクは，病前の知的機能障害と発症後の知的機能低下の双方に寄与している可能性があるが，病前の知的機能の低さはBDよりもSZ特異的な発症リスクに寄与する可能性を示唆している．SZと知的機能障害（病前からの低下・発症後の低下ともに含む）の因果関係の強さからもSZとBD両疾患の鑑別に知的機能が有用であることを示唆している．

図2

III．BDからSZを区分できる遺伝因子と知的機能の関連
 SZとBDは，疾患間における臨床的および遺伝的な類似性を認めるにもかかわらず，知的機能の障害はBD患者よりもSZ患者で顕著である18)19)．これまでに，欧米人においてBDからSZを鑑別可能な遺伝因子（すなわちSZに特異的な遺伝因子）が同定されている23)．著者らはこれまでに，そのBDと比べSZに特異的なPRSが，日本人健常者よりもSZ患者で高いことを示している14)．しかし，そのSZに特異的な遺伝因子が知的機能に及ぼす影響はよくわかっていなかった．
 そこで，SZ患者と健常者においてSZに特異的な遺伝因子が知的機能障害と関連しているかを検討した17)．SZに特異的な遺伝因子，小児期，および成人期の知的機能に関わるPRSを算出するために，SZ vs. BD23)，小児期の知的機能2)，および成人期の知的機能6)の大規模欧米人GWASデータ（n=12,441～282,014）を活用した．これらのPRSを日本人SZ患者130例と健常者146例において算出した．さらに，SZ患者と健常者において，病前の推定知的機能（JART），現在の知的機能（WAIS-III），および知的機能低下（WAIS-III-JART）の程度を測定し，PRSと知的機能間の相関を検討した17)（図3a）．
 SZに特異的なPRSが高いと，SZ患者と健常者ともに，病前の推定知的機能が低かった．一方，SZに特異的なPRSは，現在の知的機能や知的機能低下とは有意な相関を認めなかった．小児期の知的機能に起因するPRSは，健常者に比べてSZ患者で低かったが，小児期の知的機能に起因するPRSは病前の推定知的機能，現在の知的機能，知的機能低下や，SZに特異的なPRSとは有意に相関していなかった．
 さらに，欧米人においてもSZに特異的な遺伝因子が，認知機能（全般的認知機能，小児期の知的機能，教育達成度）と遺伝的に関連しているかどうかをLD score regression解析にて検討した21)（図3b）．欧米人においてもSZに特異的な遺伝的要因は，全般的認知機能，小児期の知的機能，教育達成度と負の遺伝的相関を認めた．認知機能の低さはSZに特異的なリスクと相関していた．
 これらの結果は，SZからBDを鑑別可能な遺伝因子は，SZの病態だけでなく，病前の推定知能の低さを介してSZとBD間の病態の違いに寄与している可能性を示唆している．また，小児期の知的機能にかかわる遺伝因子は，成人期以降の知的機能の程度には関係なく，SZの病態に関与している可能性を示唆している．SZとBDの鑑別には，知的機能のような疾患特異的な遺伝的要因がかかわっている中間表現型が有用であることを示唆している．

図3

IV．今後の展望
 SZやBDは，ともに生涯罹患率1%のありふれた精神疾患でありながら，BDの躁症状がSZの陽性症状に，うつ症状が陰性症状に類似することから，臨床的に両疾患の鑑別が難しい場合がある．現在の精神科臨床（少なくとも大学病院）において採血，頭部MRI撮像および認知機能検査はルーチンで施行している検査である．
 ヒトゲノム上のSNPは数百万箇所あり，中間表現型の1つである脳画像は多くの領域に区分され，認知機能は多領域にわたるなど，遺伝・臨床情報は膨大であり，手作業で，そのなかから両疾患の判別に有用な指標を見出すには，有用な指標の見逃しを生じる可能性がある．そこで，現在，多くの医療分野に革新を起こしている機械学習などの人工知能（artifical intelligence：AI）技術が解決に役立つ可能性がある．これまでの精神科領域における機械学習の活用は，脳画像あるいは認知機能などの中間表現型を用いて主に疾患群と健常者群を分けるものがほとんどである3)．しかし，臨床現場では，ほぼすべての対象者が疾患群のいずれかであり，そのなかでSZか，BDかを判別する技術の開発が課題である．今後，著者らが同定した扁桃体体積や知的機能などの中間表現型とPRSを組み合わせ，さらに機械学習を駆使することで線形解析だけでなく種々の非線形解析も可能となり，SZとBDの鑑別手法の開発を試みる．さらに，SZ，BDおよび健常者から取得した膨大なゲノムデータ，頭部MRI画像，認知機能，性格傾向などの中間表現型データ，発症年齢，罹病期間などの臨床情報など多層データを組み合わせ，機械学習を活用することでより詳細で正確な予測が可能となり，SZとBDを精度高く判別可能な遺伝的・臨床的指標を同定できるかを検討していく（図4）．
 両疾患の鑑別に有用な指標を開発できれば，現在の薬物療法の主体である抗精神病薬や気分安定薬のうち，抗精神病薬は両疾患に共通して有用な薬剤であるが，リチウムやラモトリギンなどの気分安定薬は，SZには有用ではなくBDのみに有効であり有害事象も多いことから，SZに対する不要な投薬を避け，BDに対しては確実に投薬できるという薬剤選択にも有用となるであろう．

図4

おわりに
 著者らの結果は，SZとBDの鑑別には，脳皮質下構造としては海馬体積よりも扁桃体体積が有用であること，知的機能が因果関係や遺伝学的にも有用であることを示唆している．引き続き，知的機能，扁桃体体積だけでなく脳皮質構造/機能，性格傾向などの種々の中間表現型と，PRS，DNAメチル化などのエピジェネティクス，copy number variation（CNV）など膨大な遺伝情報を組み合わせ，機械学習を駆使することで，SZとBDの鑑別手法の開発を試みていく．

 なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

　謝　辞　本研究は，日本学術振興会の科学研究費補助事業基盤研究（C）（19K08081，21K07497，22K07614），若手研究（B）（16K19784）および先端モデル動物支援プラットフォーム（AdAMS）（16H06276），先進医薬研究振興財団，上原記念生命科学財団，武田科学振興財団，横山臨床薬理研究助成基金（YRY-1807），喫煙科学研究財団からの支援を受けて行われたものである．この研究に参加されたすべての方に感謝いたします．