はじめに
 社交不安症（social anxiety disorder：SAD）は，他人の注視を浴びるかもしれない状況に対して顕著で持続的な恐怖感を抱き，自分が恥をかいたり，恥ずかしい思いをしたり，拒絶されたり，他人に迷惑をかけたりして否定的に評価されることや不安症状を呈することを恐れる病態であるとされる2)．このため，恐怖している社会的状況を回避し，引きこもることもみられ，学業や職業上，日常生活に支障をきたす．SADについては，1980年にDSM-III1)においてsocial phobiaとして診断基準が示され，その後，薬物療法についても多くの研究がなされるようになってきている．
 現在，SADに対する薬物療法としては，選択的セロトニン再取り込み阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor：SSRI）の有効性と忍容性が多くの無作為化比較試験（randomized controlled trial：RCT）によって示されてきており，第一選択薬と考えられるようになっている．わが国でも，SADに対するSSRIの臨床試験が行われ3)4)5)，fluvoxamine，paroxetineとescitalopramが保険適用として承認されている．近年は，薬物療法についてのエビデンスベイストガイドライン7)8)9)12)も作成され，これらをもとにして薬物療法アルゴリズム14)も提案されている．
 今回，SADはどこまで薬物療法で治せるのか，その効果と限界について考えてみたい．

I．SADに対する薬物療法
 2014年に発表されている最も新しいと考えられる不安症治療についてのドイツのS3ガイドライン9)から，SADの薬物療法をみてみたい．このガイドラインのSADに関する箇所の抜粋を表1に示す．エビデンスレベルは，少なくとも3つのRCTによるメタ解析からのエビデンスがIa，少なくとも1つのRCTまたは3つ以下のメタ解析からのエビデンスがIb，少なくとも1つのRCTではない治験からのエビデンスがIIaとなっている．推奨グレードは，推奨しなければならないがA，推奨すべきであるがB，臨床的なコンセンサス（clinical consensus point：CCP）となっている．
 薬物療法において，推奨グレードAとなっているのはSSRIであるescitalopram（10～20 mg），paroxetine（20～50 mg），sertraline（50～150 mg）とセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（serotonin noradrenaline reuptake inhibitor：SNRI）のvenlafaxine（75～225 mg）である．また，わが国では使用できないが推奨グレードAまたはBの薬物療法で無効あるいは不耐性の場合はCCPとして可逆性モノアミン酸化酵素A阻害薬（reversible inhibitors of monoamine oxidase type-A：RIMA）であるmoclobemide（300～600 mg）が挙げられている．SSRIとSNRIによる薬物療法では，効果の用量依存性は比較的少ないとされ，75%程度の症例では低用量で治療反応性がみられるとされるが，高用量まで使用する必要がある症例も存在することが指摘されている．治療反応性がみられた場合は6～12ヵ月程度の維持療法は必要であり，不安が強い場合はさらなる維持療法が望ましいとされる．薬物療法終了時には中断症候群を避けるために時間をかけて減量していくべきである．さらにこのガイドラインでは最初の薬物療法が無効あるいは不耐性の場合の段階的治療プランが示されている（表2）．まずはじめに考慮されるのは，標準的な薬物から他の標準的な薬物への変更である．はじめに使用したSSRIから他のSSRIへの変更，あるいはSSRIからSNRIへの変更などである．次に考慮されるのは，他の不安症で承認されている薬物への変更で，pregabalinへの変更，moclobemide，opipramole，hydroxyzineへの変更などが考慮され，ベンゾジアゼピン系抗不安薬への変更は臨床的に正当性がある場合に，稀な症例のみとなっている．次に考慮されるのは，SADでは承認されていないがRCTでSADに対する有効性が認められているmirtazapine，gabapentin，pregabalin，olanzapineへの変更である．次に考慮されるのは，オープン試験で効果が認められている薬物あるいは併用療法で，levetiracetam，topiramate，tranylcypromineへの変更や治療抵抗例についてはSSRIにbuspironeを併用するなどである．
 もう1つの最も新しいと考えられる不安症治療ガイドラインは2014年に発表されたカナダのAnxiety Disorders Association of Canada（ADAC）からのものである12)（表3）．このガイドラインでのエビデンスレベルは，レベル1がメタ解析または少なくとも2つのプラセボを含むRCT，レベル2が少なくとも1つのプラセボあるいは有効薬との比較のRCT，レベル3が少なくとも10例の非対照試験，レベル4が症例報告あるいはエキスパートの意見となっている．推奨治療については，第一選択はレベル1のエビデンスまたはレベル2のエビデンスに加えて臨床的な有効性と安全性がみられるもの，第二選択はレベル3のエビデンスまたは高い臨床的な有効性と安全性がみられるもの，第三選択はレベル4のエビデンスまたは高い臨床的な有効性と安全性がみられるものとなっている．
 SADに対する第一選択の薬物療法は，レベル1のエビデンスでSSRIのescitalopram，fluvoxamine，paroxetine，sertralineとSNRIのvenlafaxineが挙げられている．Pregabalinは低用量（150～300 mg）では効果はなく高用量（600 mg）で有効とされる．さらにSSRIはSADに併存しやすいうつ病や他の不安症などへの効果も期待される．第二選択薬は，clonazepam，alprazolam，bromazepamなどのベンゾジアゼピン系抗不安薬が挙げられているが，依存性や物質使用障害の症例に使用がしにくいなど問題がある．モノアミン酸化酵素阻害薬（monoamine oxidase inhibitor：MAOI）であるphenelzineはレベル1のRCTがあるが，副作用とチラミン含有物の食事制限などが必要なこともあり第二選択薬となっている．抗てんかん薬のgabapentinもRCTで有効性が認められている．第三選択薬は第一選択薬，第二選択薬で効果がみられない治療抵抗例などに試みる価値があるかもしれない薬物と考えられる．SSRIであるfluoxetine，RIMAであるmoclobemideはレベル1のエビデンスはあるものの結果が一致していないこともあり第三選択薬となっている．Mirtazapineは2つの少数例でのRCTがあるが結果は一致していない．Duloxetine，bupropion，clomipramineについてはオープンラベル試験のみが行われている．抗てんかん薬のdivalproex，topiramate，tiagabineについてもオープンラベル試験が行われている．Olanzapineは少数例でのRCTで有効性が示されており，selegilineではオープンラベル試験が行われている．AtomoxetineではRCTが行われているものの結果は一致していない．
 わが国では，まずはガイドラインで推奨され，保険適用としても承認されているSSRIであるfluvoxamine，paroxetineあるいはescitalopramから薬物療法を開始することになると思われる．これらの薬物療法のわが国で行われたオープンラベルの長期投与試験によると，52週でのclinical global impression（CGI）による治療反応率はfluvoxamineでは64.7%3)，paroxetineでは71.2%4)，escitalopramでは73.0%6)であった．このことから，1年程度のSSRIによる薬物療法で60～70%程度の症例で効果が得られる可能性があると考えられるが，30～40%程度の症例については次なる薬物療法的工夫が必要かもしれない．最新の2つのガイドラインは，最初のSSRIによる治療に反応性がみられない症例に対して次の薬物療法を考えるときの参考となる部分もある．しかし，わが国で使用できない薬物またはSADに対して保険適用として承認されていない薬物も多く含まれるため，実臨床では試行錯誤になる．

表1表2表3

II．SADに対する薬物療法と精神療法
 SADに対する3ヵ月程度の短期治療効果については，Mayo-Wilson, E.ら13)が報告しているネットワークメタ解析の結果が参考になる．これは，1988年から2013年までに行われた101のRCTにおける13,164例について，ウェイトリストを対照としてstandardised mean difference（SMD）により各種薬物療法，各種精神療法の有効性について検討したものである（表4）．
 ウェイトリストと比較しプラセボ薬の効果量SMDは-0.47（95%信頼区間-0.71～-0.23）であった．SADは治療的介入がなされないと長期間持続することが指摘されているが，プラセボ薬であっても何らかの介入がなされると，介入がなされないウェイトリストと比較して治療効果がみられる可能性がある．SSRI（citalopram，escitalopram，fluoxetine，fluvoxamine，paroxetine，sertraline）とSNRI（venlafaxine）のウェイトリストと比較した効果量SMDは-0.91（95%信頼区間-1.23～-0.60）であり，すべての薬剤でウェイトリストと比較して有効性が認められた．また，プラセボ薬との比較ではescitalopram，fluoxetine，fluvoxamine，paroxetine，sertraline，venlafaxine，clonazepam，moclobemide，phenelzineの有効性が認められている．
 精神療法ではウェイトリストと比較した集団認知行動療法の効果量SMDは-0.92（95%信頼区間-1.33～-0.51），個人認知行動療法の効果量SMDは-1.19（95%信頼区間-1.56～-0.81），治療者によるサポート付きのセルフヘルプの効果量SMDは-0.86（95%信頼区間-1.36～-0.36），治療者によるサポートなしのセルフヘルプの効果量SMDは-0.75（95%信頼区間-1.25～-0.26），力動的精神療法の効果量SMDは-0.62（95%信頼区間-0.93～-0.31）であったという．最も効果量の大きなものはClarkとWellsモデルの個人認知行動療法で効果量SMDは-1.56（95%信頼区間-1.85～-1.27）であり，力動的精神療法と心理的プラセボとの差はなかった．精神療法としては，個人認知行動療法が最も有効性が高いと考えられ，そのなかでも特に，ClarkとWellsモデルの個人認知行動療法が有効と考えられる．わが国では，いまだ体系的な認知行動療法を施行できる施設は多くはないと思われるが，認知行動療法をもとにした本またはコンピューターによる治療者のサポート（短いセッション，電子メールによるサポート，電話によるサポートなど）付き，あるいはサポートなしの介入でも治療効果がみられることから，より簡便な方法での介入も広く検討できるかもしれない．
 SSRIによる薬物療法で症状が残存する症例に対する認知行動療法の効果については，わが国の症例でYoshinaga, N.ら15)が検討している．これは，SSRIによる少なくとも12週間の薬物療法で症状が残存する（Liebowitz Social Anxiety Scale：LSAS≥50）あるいは少なくとも1種類のSSRIに不耐性であった42例について無作為化して通常治療に16週間認知行動療法を加えた場合と加えない場合の効果を比較検討したものである．認知行動療法を加えた場合と加えなかった場合のLSAS変化量はそれぞれ-40.87と0.68であり，認知行動療法を加えた場合の方が有意に症状の改善が認められたという（P＜0.0001）．また，治療反応基準をLSASで31%以上の減少，寛解基準をLSASで36以下およびDSM-IV-TRでSADの診断を満たさないこととしたところ，認知行動療法を加えた場合と加えなかった場合の治療反応率はそれぞれ85.7%と10.0%（P＜0.0001），寛解率はそれぞれ47.6%と0.0%（P=0.0005）で，認知行動療法を加えた場合の方が有意に治療反応性，寛解が得られたという．このことから，SSRIによる薬物療法で症状が残存する場合は，治療に認知行動療法を加えることが有効かもしれない．
 SSRIと認知行動療法はともにSADに対して有効性が認められているが，併用することの意義はどうであろうか．Gingnell, M.ら11)は，ClarkとWellsモデルのインターネットでの治療者によるガイド付きの認知行動療法（internet-delivered CBT：ICBT）にSSRIであるescitalopramを併用した場合とプラセボを併用した場合との二重盲検比較試験を24例ずつの症例で検討している．これによるとICBTにSSRIを併用した例がより治療反応率は高く，社交不安症状の改善度も高かったという．また，治療反応例では，fMRIでの感情的表情に対する反応が右の扁桃体でより低下がみられ，ICBTにSSRIを併用した例が併用しない例よりも低下が大きかったという．このことから，認知行動療法のみで治療するよりもSSRIを併用した方が治療効果が得られやすい可能性はあると考えられる．
 また，どのような症例に認知行動療法が有効であるかについてはDoehrmann, O.ら10)がfMRIにより検討している．この検討によると怒り顔と中立顔との視覚野領域での反応の差分が大きいほど認知行動療法に対する治療反応性がよく，治療反応性の40%を説明できるという結果であった．今後はどのような症例に薬物療法が有効か，どのような症例に認知行動療法が有効かなど個別の症例ごとの治療反応予測因子が検討されていく可能性があると思われる．

表4

おわりに
 SADの治療について概観し，そのなかで薬物療法の効果とその限界について述べてみた．現在，多くのRCTおよびメタ解析の結果から薬物療法としてはSSRIが第一選択薬と考えられ，1年程度の長期投与で60～70%程度は治療反応性がみられる可能性があるが，30～40%の症例に対してはさらなる工夫が必要と考えられる．精神療法としては認知行動療法の有効性が指摘されており，今後どのような症例にどのような治療法が適しているか個別の対応が検討されていく可能性がある．
 

 なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．