【背景】人は結論を下すために客観的な証拠が示すよりも多くの情報を要する傾向がある（保守性バイアス）．逆に妄想や統合失調症をもつ患者では，健康者に比べて少ない情報にもとづいて結論を下す（結論への飛躍，JTC）傾向があり，妄想の形成を説明する認知メカニズムと考えられる．一方，統合失調症では，中脳-線条体のドパミン増加により通常の刺激に過剰なサリエンス（意味付け・強度）が帰属されて妄想や幻覚が生じるという「異常サリエンス仮説」が提唱されている．またデフォルトモードネットワーク（DMN），サリエンスネットワーク，前頭頭頂ネットワークからなる「トリプルネットワーク」がさまざまな精神疾患とかかわることが示されている．妄想にかかわる認知メカニズム（JTC）と神経メカニズム（異常サリエンスとトリプルネットワーク）の関連はこれまで知られていなかった．本研究では認知課題と各種MRIを用いて両者の関係を検討した．【方法】統合失調症をもつ患者37名と健康対照者33名に「結論を下すまでにどれだけ多くの情報量を必要とするか」を測定するビーズ課題を実験した．また安静時機能的MRI（fMRI），構造的MRI，拡散MRIを撮像し，独立成分分析により中脳，線条体，トリプルネットワークを含む脳の機能的・構造的結合性を推定した．【結果】安静時fMRIでは線条体とDMNの間の機能的結合性が逆相関であるほど，JTCおよび妄想が強いことが示された．構造的MRIでもJTCはDMN様の灰白質ネットワークの結合性と相関し，拡散MRIではこれらの機能的・構造的ネットワークをつなぐ白質ネットワークがJTCと相関した．【結論】本研究により，妄想の形成にかかわる認知メカニズムと神経メカニズムが初めて結び付けられた．本研究の成果を発展させることで，既存の抗精神病薬に抵抗性の妄想に対する，より効果的な治療法が開発されることが期待される．
2）京都大学大学院医学研究科脳病態生理学講座（精神医学）
3）国立研究開発法人科学技術振興機構PRESTO
4）東京大学先端科学技術研究センター
5）ATR-Promotions脳活動イメージングセンター
6）Department of Mathematics, State University of New York at Buffalo
7）Computational and Data-Enabled Science and Engineering Program, State University of New York at Buffalo
8）ATR脳情報通信総合研究所
9）京都大学医学系研究科人間健康科学系専攻近未来型人間健康科学融合ユニット
10）東京国際大学人間社会学部
11）京都大学大学院医学研究科メディカルイノベーションセンター
12）理化学研究所生命機能科学研究センター脳コネクトミクスイメージング研究チーム
13）東京科学大学大学院医歯学総合研究科精神行動医科学
https://doi.org/10.57369/pnj.25-061
受付日：2024年10月23日
受理日：2025年2月3日
はじめに
人間は日常生活のなかでさまざまな信念を形成するが，その過程は必ずしも合理的ではなく，特定の方向への偏りすなわち認知バイアス（cognitive bias）が起こりやすいことが知られている25)．例えば人は何かを判断するときに，合理的に考えられるよりも多くの材料・証拠を必要とする「保守性バイアス（conservatism bias）」などがある11)20)．一方，妄想や統合失調症をもつ人では逆に，健康な人に比べてより少ない証拠で判断することが繰り返し示されており，「結論への飛躍（jumping to conclusions：JTC）」バイアスと呼ばれる7)9)．
中脳―線条体のドパミン神経の一部はサリエンス（周囲の目立つ刺激に対してハッと注意をひかれる，重要と感じること）をコードしている14)．統合失調症では中脳―線条体のドパミン上昇により，日常の体験が異常なサリエンスを帯びて妄想などの症状が形成されると考えられる（異常サリエンス仮説）10)．近年の動物モデル研究では，その上流に海馬のグルタミン酸神経の過活動があることが報告されている13)．また，1）さまざまな認知課題の実施時に共通して活動する前頭頭頂ネットワーク（frontoparietal network：FPN），2）認知課題の実施中よりも安静時で活動が上昇し，内省機能ともかかわるデフォルトモードネットワーク（default mode network：DMN），および3）認知課題の実施時に課題の内容によらずサリエンスに反応する，前部帯状回・島皮質からなるサリエンスネットワーク（salience network：SN）の3つがさまざまな精神疾患とかかわることが知られ，トリプルネットワークモデルと呼ばれる6)16)17)．
一方，JTCバイアスおよび妄想とかかわる脳領域ははっきりわかっていない．いずれも単一の脳領域の機能や構造に帰着できるものではなく，広域ネットワーク（large-scale network）の機能的・構造的な結合性（脳領域間のつながり具合）で考える必要がある．
本研究では，JTCバイアスを定量できる認知課題，および各種のMRIに対する独立成分分析（independent component analysis：ICA）による機能的・構造的な結合性解析を用いて，JTCバイアスおよび妄想の神経相関を調査した18)．
I．研究の方法および結果
1．参加者の概要
参加者の概要を表1に示す．統合失調症をもつ患者（SCZ群）37名と，年齢および性別を一致させた健康対照者（HC群）33名が参加した．SCZ群には統合失調症と診断された者（N=36）および統合失調型症と診断された者（N=1）が含まれ，他の診断の併存はなかった．統合失調症の症状評価には陽性・陰性症状評価尺度（Positive and Negative Syndrome Scale：PANSS）を用いた12)．また，正常範囲～明白な妄想までの妄想的信念の重症度はPeters et al. Delusions Inventory（PDI-21）を用いて評価した19)．病前の知能指数（IQ）はJapanese Adult Reading Test15)短縮版（JART-25）を用いて評価した．すべての患者は抗精神病薬を内服していた．HC群は精神病（妄想や幻覚を呈しうる状態．ICD-10のF2やF3など）のある第一度親族がいない，日本人または日本語を母語とする東アジア人であった．SCZ群，HC群とも頭部外傷歴，神経疾患，重篤な身体疾患または手術歴，物質乱用がある者は除外した．
すべての参加者は研究に参加する前に，十分な研究説明を受けた後，書面でインフォームド・コンセントを提供した．この研究デザインは，京都大学大学院医学研究科・医学部および医学部附属病院医の倫理委員会によって承認された．研究はヘルシンキ宣言の規定に準拠した．
2．ビーズ課題3)4)（図1）
青色（b）80個と白色（y）20個のビーズが入っている壺A，逆の20対80の割合のビーズが入る壺Bがあり，どちらかの壺から1個ずつビーズを取り出しては戻した．
yyybyyyyybbyyyyyyyybの順番で最大20個まで実施した．参加者はビーズが取り出されるたびに，1）どちらの壺から引かれたかを決定する，または，2）もう1回ビーズを取り出すよう要求するように求められた．壺Aである確率は1個目，2個目，3個目でそれぞれ80%，94.1%，98.5%である．どちらか決めるまでに要したビーズの数（draws to decision：DTD）が小さいとJTC，大きいと保守性バイアスが強いことを意味する．DTD=1の場合は特にJTCが強い参加者（extreme responder）と定義した．
3．MRIデータ撮像
3T（テスラ）の磁場強度のMRIにより，以下の多モダリティの撮像を行った．
（1）安静時機能的MRI（fMRI）：脳は安静時においても機能的な単位（ネットワーク）で時系列変化が同期（=相関）することが知られており4)，このような同期性は機能的結合性と呼ばれる．ネットワーク内およびネットワーク間の機能的結合性を評価する．スキャン中，参加者は画面の中央に表示された十字マークを見て，何も考えないように指示された．
（2）T1強調構造画像：灰白質の体積を定量する．
（3）拡散MRI：水分子の拡散（ブラウン運動）をMRI信号に反映することで白質線維の微細構造変化（=構造的結合性）を定量する．
4．機能的，構造的，および拡散MRI解析の概要
本研究では多モダリティのMRIと最先端の解析手法を用いた．読者の理解のため，下記にその概要をまとめた．
1）安静時fMRI解析
1-a）前処理
1-b）メタICAによるグループレベルの機能的ネットワークの同定
1-c）Thresholded dual regression（TDR）による各参加者のネットワーク推定
1-d）エネルギー地形図解析（energy landscape analysis：ELA）による動的解析
2）構造的MRI解析
2-a）Voxel-based morphometry（VBM）による灰白質密度マップの算出
2-b）Structural covariance network analysis（SCNA）による灰白質の構造的ネットワークの推定
3）拡散MRI解析
3-a）Tract-based spatial statistics（TBSS）による白質結合性の推定
3-b）SCNAによる白質の構造的ネットワークの推定
5．安静時fMRI解析
1）前処理
安静時fMRIに含まれる信号の大半は神経以外に由来するものであるため，課題fMRI以上のノイズ除去が求められる．本研究では標準的な前処理ステップに加え，ICAを用いて各参加者のデータから神経由来でない成分（頭部の動き，脈動や呼吸による生理的変動，MRIの磁化率アーチファクト，およびslow driftなどのMRI機器由来のノイズ）を推定し除去した2)．また，前処理済みデータの品質の指標として，各ボクセルで信号・ノイズ比を平均/標準偏差の形で計算し，脳全体で平均した（temporal signal to noise ratio：tSNR）21)．
2）メタICA
機能的なネットワークをデータ駆動的に推定するためにICAを用いた．ICAは確率論的過程であり，同じデータに複数回行うと微妙に結果が異なる．結果の再現性を高めるため，従来の単回のICAではなく，ICAを複数回（ここでは25回）実施した後にその結果に対してICAを行う「メタICA」を実施した5)24)．
209名の精神病患者と279名の健康な対照者からなる大規模データセット（今回の研究に含まれるSCZ群のうち34名，およびHC群のうち28名を含む）から40名の患者と40名の対照者をランダムに選択し，画像解析ソフトFSL（https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl）に含まれるICA用ツールであるMelodicを用いてICAを実施するステップを25回繰り返し，25回分のICAの結果に対してメタレベルのICAを実施した．最終的に全80個の独立成分（independent component：IC）のなかから海馬，中脳・視床，線条体，2つのSN，左右1つずつのFPN，および3つのDMNの計10個のネットワークを同定した（図2a）．
3）TDR
FSLのTDR3)ツールを用いて，下記の手順により各参加者に個別化されたネットワークとその時系列変化とを推定した．
（1）メタICAの結果を用いて各参加者のデータを回帰分析し，各ネットワークの各被験者における時系列データ（ネットワーク外の領域の影響も受ける）をまず推定した．
（2）それを用いて各参加者のデータを回帰分析し，各参加者に個別化された各ネットワーク（spatial map）を推定した．
（3）それを特定の閾値でthresholdingして各参加者でネットワーク内の領域のみを抽出した．
（4）それを用いて各被験者のデータを回帰分析し，ネットワーク内の領域のみを反映する時系列データを推定した．
4）ELA26)27)
上記3）-（4）の時系列データに対してELA toolbox（https://github.com/RPellitero/ELA-calculation-toolbox）を用いて動的解析を行い，出現しやすい脳状態を推定し，各被験者でその頻度および遷移率を計算した．
6．構造的MRI解析
1）VBM1)
T1強調画像データに対して画像解析ソフトSPM12（https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/）によるVBMを行い，各参加者の灰白質密度マップを作成した．
2）SCNA22)
灰白質密度マップに対してMelodicを用いてICAを実施することにより，グループレベルで局所の灰白質体積の大きい・小さいの共起しやすさを表すIC（灰白質ネットワーク）を全10個同定した（図2b）．安静時ネットワークと異なり灰白質ネットワークの性質はよく知られていないため，10個すべてを後の解析に用いた．また各ネットワークが各参加者のデータをどれだけよく表すか（loading value）を算出した．ある参加者であるネットワークのloading valueが正の値で大きい場合，そのネットワークの影響が強いことを意味する．
7．拡散MRI解析
1）TBSS23)
拡散MRIデータから拡散異方性（fractional anisotropy：FA）マップを計算した後，FSLのTBSSツールにより白質線維の中心部分の値を抜き出した「スケルトン」マップを生成した．
2）TBSSデータのSCNA
スケルトンマップに対してSCNAを適用し，白質のFAの共起性を表す全28個のIC（白質ネットワーク）（図2c）と，それに対する各被験者のloading valueを算出した．白質ネットワークについても28個すべてを用いた．
8．統計解析
人口統計および臨床データの解析にはSPSS 27.0（IBM）を使用した．画像解析にはFSLのノンパラメトリック検定ツールであるPALMを用い，まず診断とDTDとの相互作用を検定し，相互作用が見られない場合はDTDの主効果（正または負の相関）を検定した．
検定は以下の5つの画像モダリティに対して独立して行った．安静時fMRIの3つの指標（ネットワーク内の結合性解析，ネットワーク間の結合性解析，ELA各指標），灰白質のSCNA，および白質のSCNA．年齢，性別，病前IQは共変量として調整した．また，安静時fMRIおよび拡散MRIのtSNRも共変量とした．
PALMでの検定では統計的閾値はP＜0.05とし，以下の項目についてfamily-wise error（FWE）を補正した．
・Threshold-free cluster enhancement（TFCE）による空間的な多重比較補正．
・コントラスト数．
・ネットワーク数（安静時fMRIのネットワーク内解析，灰白質と白質のSCNA）/ネットワークペア数（安静時fMRIのネットワーク間解析）/ELAの指標数．
優位な交互作用または主効果を認めた場合，画像指標とPDI総得点，および抗精神病薬（CP換算値）との相関についても検討した．本研究では発症年齢，罹病期間，病型に関する仮説をもたなかったので，それらとの相関は検討しなかった．
9．結果
1）人口統計および臨床データ
ビーズ課題におけるDTDは有意な群間差がなかったが，extreme responderはトレンドレベルでSCZ群で多い傾向があった（表1）．DTDはPDI総スコア（SCZ群：r=0.003，P=0.97；HC群：r=0.26，P=0.15）や抗精神病薬投与量（r=-0.16，P=0.33）との有意な相関を示さなかった．
2）各MRI指標とDTDの関連
安静時fMRIのネットワーク内結合性解析では，診断とDTDの相互作用もDTDの主効果も認めなかった．
ネットワーク間の結合性解析では，診断とDTDの相互作用は見られなかったが，線条体とDMN2（楔前部）の間の結合性についてDTDの主効果（正の相関）を認めた（P=0.02，FWE）（図3a）．
ELAの指標（脳状態の頻度，および遷移率）では，診断とDTDの相互作用もDTDの主効果も認めなかった．
灰白質のSCNAでは診断とDTDの相互作用はみられなかったが，DMN様のネットワーク（IC8．内側前頭皮質および後帯状皮質，両側の外側頭頂皮質を含む）について，loading valueに対してDTDの主効果（正の相関）を認めた（P=0.008，FWE）（図3b）．
白質のSCNAでは診断とDTDの相互作用は見られなかったが，DTDの主効果（正の相関）を示す白質ネットワークがあった（P=0.03，FWE）（図3c）．
3）画像指標と妄想の重症度との相関
線条体とDMN2間の機能的結合性は，SCZ群ではPDI総スコアと負の相関を示し，HC群では相関が見られなかった（それぞれP=0.023およびP=0.44．統計的閾値P＜0.025）（図3d）．PDI総スコアは，灰白質および白質のSCNAのloading valueとは相関しなかった．
4）画像指標と抗精神病薬投与量との相関
薬物投与量は，線条体とDMN2間の機能的結合性と有意な相関を示さなかった（P=0.32，FWE）が，灰白質および白質のSCNAのloading valueとはそれぞれトレンドレベルの負の相関がみられた（P=0.051およびP=0.08，FWE）．
5）fMRI，灰白質，白質の結果間の関係
安静時fMRI，灰白質，および白質のネットワークは互いに隣接していた（図4a）．灰白質および白質のloading valueは有意に正の相関を示した（P=0.003，FWE）（図4b）．
II．考察
本研究により，妄想形成に関する認知メカニズムと神経メカニズムの間の関係が初めて示された．
まず，異常サリエンスにかかわる線条体とトリプルネットワークの1つであるDMNの逆相関が強いほど，JTCバイアスや妄想の重症度が高くなることが確認された．JTCバイアスがネットワーク内の結合性とは関係しなかったことは，JTCバイアスには複数の脳領域・ネットワークの協同が関与している可能性が示唆される．またELAによる動的指標とは関係しなかったことは，JTCバイアスstateよりもtraitであるという見解に一致しているかもしれない8)．
安静時，灰白質，および白質のネットワークがいずれも保守性・JTCバイアスと同様の関連を示したことは，このような関係が機能レベルだけでなく構造レベルでも存在すること，すなわち異なるモダリティに共通した病態があることを強く示唆する．
本研究ではJTCと妄想の重症度との間に有意な関連は見られなかった．これはサンプルサイズが小さかった可能性も考えられるが，JTCが妄想のstateよりもtraitであるという上記の考え方と一致する．
本研究では最先端のデータ解析手法が使用され，結果の再現性は高いと考えられるが，より大きなサンプルサイズで再現性を示すことが今後の課題として重要である．
安静時fMRIの前処理におけるノイズ除去の重要性は年々高まっており，本研究では最先端のノイズ除去アプローチを取ったが，既存の方法よりかなり時間を要した．一方，そのおかげでそれほど大きくないサンプルサイズでも十分に有意な結果が得られたのかもしれない．また安静時fMRIに対するメタICAとTDR，灰白質の構造MRIと白質の拡散MRIに対するSCNAという多方面の先端的な手法を含む論文であり，これらすべてに対して十分な知識と経験をもつreviewerはなかなかいないため，word countの範囲で十分わかりやすく説明することが大変であった．
おわりに
妄想形成に関連する認知課題と，マルチモーダルなMRIデータに対する先端的な解析手法の組み合わせにより，妄想形成の認知メカニズムと機能的・構造的神経メカニズムの間の関係を初めて示した．これらの神経メカニズムは異常サリエンスおよびDMNの機能的・構造的結合性にかかわるものであった．このような手法による認知バイアスの研究は，統合失調症および妄想の病態生理，そして人間の認知メカニズムの解明に貢献すると思われる．本研究により示された神経メカニズムを標的としたニューロフィードバック法など，既存の抗精神病薬に抵抗性の妄想に対する，より効果的な治療法が開発されることが期待される．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
†この論文を2022年に逝去された生方志甫先生に捧げます．
本論文はPCN誌に掲載された最新の研究論文18)を編集委員会の依頼により，著者の1人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．
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