はじめに
 著者にとって最初の臨床研究は，25名の腎臓移植患者を対象として後方視的に精神医学的問題を検討したもので，1986年に論文発表している20)．本研究の背景は，1984年から著者が勤務していた病院の腎臓移植患者は全例，精神科医が診療する，すなわちリエゾン活動が開始されたことにある．当時，腎臓移植リエゾン活動そのものがまったくの手探りで，関連する既報を調べたが，当時は内外の文献データベース，PubMedや医学中央雑誌はなかった（MEDLINEは存在したようだが，著者は知らず，またアクセスの術もなかった）．どのような関連論文があるのか指導者であった成田善弘先生から教えていただき，それらの論文で引用されていた論文を探すというやり方であった．文献情報を参考にして，成田善弘先生や泌尿器科スタッフとリエゾン活動を進めながら各症例について討議しているうちに，公表されている既知の内容と臨床経験を照合した事柄をまとめ，発表することに自然となった．
 その後，睡眠時無呼吸症候群患者の血中ノルアドレナリン21)やうつ病患者の血中バイオプテリン3)の測定といった臨床研究，レビー小体病モデルラット21)やドパミン受容体アゴニスト投与ラット22)および脳内自己刺激行動時ラット23)の脳内モノアミン系測定といった基礎研究をしていたが，周囲で研究倫理に関する講習は行われておらず，知識も認識も乏しかった．そんな著者が，1990年，米国国立精神衛生研究所（National Institute of Mental Health：NIMH）に到着早々，ヒト対象の臨床研究とモデル動物対象の研究に関する倫理講習を受講した．臨床研究の講習は，後で述べる「臨床研究7つの倫理要件」と類似した内容であったように思う．モデル動物対象の研究に関しては，「動物に対する虐待的な研究のビデオ（当時事例化したケース）」を用い，モデル動物の苦痛軽減に対する配慮に加え，「実施予定の研究内容はモデル動物を対象として実施する必要性があるのか，培養細胞やコンピュータシミュレーションでは検証不可能かを検討すべき」といったことを教えられた記憶がある．
 1995年まで所属したNIMHで，今に至る精神疾患のゲノム解析研究を始めるなど多くのことを学ぶことができたが，何よりの学びは，（i）臨床研究（モデル動物研究も）は倫理審査委員会の審査を受け，承認事項に則り進める，（ii）臨床研究の成果は，研究協力していただいた当事者・ご家族をはじめ一般の方々に説明する機会をもつ，という2点であった．すでに米国では研究倫理制度が整い，各研究課題について研究の社会的・科学的な価値や妥当性，当事者への説明と同意や個人情報の保護のあり方などが一般人や法倫理の専門家をまじえた審査委員会で討議されること，研究成果のアウトリーチをなすことを基本として，臨床研究が進められていることに感服した．
 本稿では，著者の研究および日本精神神経学会倫理委員会に関与した経験を踏まえ，倫理指針の改正においても変わることのない，研究倫理の基本と，この基本を踏まえた人材の育成について検討する．なお本論文で引用した以下の研究は，いずれも名古屋大学医学部生命倫理審査委員会の承認を得て，承認事項に則り，遂行したものである．

I．「臨床研究7つの倫理要件」（2000年，Emanuel, E. J.）と「改訂倫理指針ガイダンス」（2021年）
 今回の『人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指針ガイダンス』11)の総則，目的及び基本方針には，「全ての関係者は，次に掲げる事項を基本方針としてこの指針を遵守し，研究を進めなければならない」事項が記載されているが，その内容は2014年の『人を対象とする医学系研究に関する倫理指針』10)とまったく同じであり，2000年にEmanuel, E. J.（NIHの生命倫理部門所属）らが発表した「臨床研究7つの倫理要件」2)が基本となっている（表1）．特に，（i）社会的および学術的意義を有すること，（ii）科学的合理性を確保することが研究のminimum requirementであるとの方針は，これらすべてにおいて一貫している．
 「学術的意義と科学的合理性」，すなわち，科学的に必要で妥当なことしか，生きた人間（や動物）にしてはならない．それが最も主要な倫理原則であり，たとえ非侵襲的であっても，また本人が同意していても，科学的に必要ではない，あるいは妥当ではない研究は倫理的に許されない17)，との考え方である．学術的意義，すなわち「新規性」の確保は，関連する文献により「既知の事柄」を明確化して，研究すべき「未知の領域」を明らかにすることで得られる．また「科学的合理性を確保」するには，研究デザインを検討して，再現性と妥当性に富むデータを得る方法を見いだし，サンプルサイズについては統計的な観点から検討しておくことが求められる24)．
 加えて，「社会的意義を有する研究」とは，「国民の健康の保持増進並びに患者の傷病からの回復及び生活の質の向上に広く貢献し，人類の健康及び福祉の発展に資する研究を指す」と指針では定義されている10)．「社会的意義」を臨床に焦点づければ，「当事者自身にとって益することを企図された研究か」　「当事者の考えを踏まえた研究か」8)を踏まえることにほかならない．

表1

II．前向きコホート研究の重要性―科学的合理性の確保―
 前項では，「科学的合理性を確保」するには，研究デザインの検討が不可欠と記載した．本項では，精神医学的な支援を必要とする群の同定法や支援策の開発をめざし，われわれが実施してきた妊産婦前向きコホート研究（表2）を例に挙げ，前向きコホート研究の重要性について説明する．
 研究はそのデザインによって，後向きに調査を行うケース・コントロール研究と，前向きにデータを集積する前向きコホート研究とに大別される（図1）9)．ケース・コントロール研究は疾患群とコントロール群の間で，過去の環境因子や遺伝因子などを確認して，両群間で比較検証し疾患発症因を同定する．一方，前向きコホート研究は，ある一定集団を経時的に追跡調査して，特定の環境因子に曝露されるか否かと疾患の発症の有無を確認し，環境因子と疾患発症の因果関係を検討する．
 ケース・コントロール研究は，研究期間が比較的短期間で，コストが低く，必要とするサンプルサイズが小さいという研究遂行上の利点を有している．しかし，ケース・コントロール研究では以下に述べるバイアスが生じる．
 第一は，サンプリングバイアスと呼ばれるものであり，これは患者群とコントロール群の対象者が選び出される過程で生じるバイアスである．サンプリングバイアスのなかには，軽症者や死亡者は対象とならないという「有病者バイアス」や，曝露のある者に診断を下しやすく，曝露のない者は症例群として診断されにくいという「診断バイアス」がある．
 第二は，測定バイアスである．ケース・コントロール研究では，過去に起きた因子を調査するので，因子の測定は不確実さが不可避である．測定バイアスのなかには，記憶の曖昧さによる「想起バイアス（症例群のほうが，曝露について，より多く想起する）」や，同じ疾患をもつ者がいると，疾患に気づきやすいという「家族情報バイアス（症例群が家族歴ありと評価されやすい）」などがある．特に，心理社会的因子に関しては，想起バイアスが生じる可能性が高い．
 一方，前向きコホート研究は，多数例を長期間経過観察する必要があるという実施上の困難さを有するが，曝露と疾患の時間的関係についての立証が可能であるという大きな利点がある．また，複数の曝露と関連する多因子疾患の場合，ケース・コントロール研究では曝露との関連を検討することは困難であり，曝露との関係を確認する場合にはコホート研究が必要となる．
 われわれがめざす目標，（i）産後1ヵ月時点の抑うつ状態（うつ病に加え，双極性障害による抑うつ状態を含む）を呈するリスク因子を妊娠期から産後の早期の段階で明らかにすることで精神医学的支援を必要とする群を同定すること，（ii）（i）で同定した群への支援策開発には産後抑うつ状態の保護因子を明らかにすること，の達成には前向きコホート研究が必要と判断した．
 また前向きコホート研究は「対象数の多さと観察期間の長さ」という実施上の課題がある．対象数の設定は疾患の発症頻度に左右されるが，産後抑うつ状態の場合は頻度が高い．また経過観察期間も，妊娠から産後までという比較的短期間に設定可能である．何より産科の理解と支援が得られれば，医療機関を受診している妊産婦を対象にできるという利点もある．
 以上を踏まえ，われわれは2004年から妊産婦前向きコホート研究を実施して（現時点で1,600名の完遂），妊娠期および産後早期の段階で，産後1ヵ月時点の抑うつ状態，希死念慮の出現，児への情緒的絆の低さ，のリスク因子と防御因子の同定を企図してきた（表2）．その結果，抑うつ状態のリスク因子として，初産婦13)やうつ病の既往5)，妊娠中の抑うつ傾向4)，高い損害回避，血中のkynurenineとkynurenic acid高値27)，産後直後のマタニティーブルーズが抽出された．また希死念慮のリスク因子としてうつ病の既往6)，児に対する低い情緒的絆のリスク因子として妊娠中の低い情緒的絆18)が確認された．さらに，妊娠中に周囲からのサポートが高いと感じていることが，抑うつ状態12)，希死念慮の出現，児への情緒的絆の低さ19)のいずれに対しても保護的に働くことを同定した（図2）．
 これらの成果の一部は，日本精神神経学会が日本産科婦人科学会と合同で発表した『精神疾患を合併した，或いは合併の可能性のある妊産婦の診療ガイド』にも取り入れられた．本研究の成果が，双極性障害の当事者からうかがった，「私でも母親になれるだろうか？　今後の妊娠や出産，子育てへの不安を解消するヒントを得たい」「精神疾患でも出産はできるという事実をもっと周知させたいと思います」との想いに応えることにつながればと考えている．
 ちなみに2020年春，COVID-19拡大以降，妊産婦への対面での研究の説明と同意ができない状況が続いていた．新たな指針においてe-consentが明記されたことを受け，2021年夏以降オンラインでの説明と電子署名による同意，データ入力により，次項で述べる当事者・ご家族対象の調査を含め実施することができている．

表2

図1

図2

III．当事者・ご家族の願いを踏まえた病態解明と創薬―共同研究とゲノム医療を実践する人材育成―
 Iで述べた「当事者の考えを踏まえた研究か」を検討するうえでの基礎資料作成をめざし，われわれは日本医療研究開発機構（Japan Agency for Medical Research and Development：AMED）の支援のもと，精神疾患の当事者・ご家族を対象に，「いかなる精神医学研究を望むか」との調査を行っている．本調査では，用いる質問紙の作成段階から当事者・家族に参加していただき，2019年から調査を開始して2020年3月の段階で780名の協力を得て，解析した結果，最も多かった要望が「病態の解明」であり，次いで「根治療法の開発」であり，ともに70%を超えていた．
 精神疾患の病態解明と病態に基づく創薬の実現には，精神疾患のゲノム情報を起点とした複数のモダリティによる多様な専門家が連携したアプローチが必要である．すなわち，（i）大規模な臨床・ゲノム研究とデータシェアリングにより同定されたエフェクトサイズが大きなゲノムバリアントを起点として，分子・細胞・神経回路・脳・個体の各階層で生じる表現型，機能異常を同定し，（ii）（i）で得られた多様な条件下における各階層の機能異常に関連する多次元オミクス情報からモデルを構築し，構築されたモデルによりデータを統合解析することで多階層をつなぐことで，病態の解明に至る（図3）．そのためには，（i）精神医学，ゲノム科学，神経科学，数理科学の専門家が連携し，多階層的・包括的なアプローチが不可欠であり，（ii）サステナブルな体制で製薬企業とも連携して病態解明から病態に基づく層別化・治療法の開発が求められる．実際，われわれが参画しているゲノム解析を起点とした病態解明も国内外多施設と多様な専門家の共同による成果である1)7)25)26)．
 さらに精神疾患創薬においては，従来の単独企業で進めるパイプライン型では成功確率が下がり，多くの製薬企業がこの分野から撤退していくなか，解決困難な共通課題（バイオマーカー開発，患者層別化技術開発，大規模患者データベース構築など）については，研究者間―企業間の壁を越えて競争前フェーズから連携する，プラットフォーム型の取り組みが求められている（図4）14)．今回の指針改正により多施設共同研究が一層進み，病態解明と創薬の実現につながることが期待される．

図3

図4

IV．精神医学領域におけるゲノム医療を実践する人材の育成
 前項で述べた病態解明の出発点であるゲノム解析結果のうち，当事者の医療健康に活用可能な情報は，心理社会的な配慮のもとで当事者・ご家族にフィードバックする，すなわち遺伝カウンセリングの実施が，これまでの倫理指針でも求められてきた．ゲノム医学の進展により発症原因ゲノムバリアントが判明した難病も多いが，そのなかには，22q11.2欠失症候群，レット症候群，結節性硬化症など，精神疾患を高率に合併するものが含まれている．例えば22q11.2欠失症候群は，小児期に知的能力障害，自閉スペクトラム症，注意欠如・多動症，不安症，てんかん，青年期に統合失調症，気分障害，中年期からパーキンソン病と，ライフステージ縦断的に多様な精神疾患が起こりうる．また前述の難病はいずれも脳を含む多臓器の疾病を引き起こすが，すでにゲノム医療の実践が精神科領域を含む多診療科との連携のもと，進められつつある．また，いまだ難病に指定されていないが，3q29欠失のように脳を含む多臓器稀少疾患の原因バリアントも新たに同定されつつある．稀少難病に加え，他の診療科と連携するリエゾン精神医学においては，がん・周産期領域をはじめとして社会実装化され，ゲノム医療の範囲は拡大の一途である．
 一方で今も，精神疾患の発症と「遺伝（親から子に伝わって発症したのであり，他の家族にも今後生じるのではないか？）」や「育ち（親の育て方のせいで発症したのではないか？）」との関係について悩んでいる当事者・ご家族はきわめて多い．例えば前述の稀少難病の原因バリアントはde novoであることも多いが，de novoの可能性（すなわち，親から子に伝わったものではない）が当事者・ご家族に伝わっていないことも稀ではない．さらに，かつて優生保護法の対象として「遺伝性精神疾患」が大きく取り上げられていたことも誤解や偏見につながった．このような歴史的な背景から精神科臨床においてはいまだ「遺伝」の問題が忌避され，ゲノム医療の成果が遺伝カウンセリングに基づいた形で活かされず，結果的に当事者・ご家族の要望に十分応えることができないのが現状である．実際，臨床遺伝専門医（全1,638名）を取得している精神科医は，2022年5月31日現在で，11名しかおらず，また地域分布の偏りがある（図5）16)．
 このような精神医学領域の問題を解決し，精神医学領域のゲノム医療を一層進めるためには，ゲノム医学に通暁した精神科医療者を増やすことが不可欠である15)．難病には精神疾患を合併するものも複数あるが，精神科臨床においていまだゲノムや遺伝の問題は忌避され，当事者・ご家族の要望に十分応えることができていない．当事者・家族への適切なカウンセリングが提供されるために不可欠な精神科医療者のリテラシー向上には，精神科専門医制度にゲノム医療に関する事柄を取り入れることも必要である．

図5

おわりに―今一度人材の育成を―
 日本精神神経学会が進めている精神科専門医制度において，「リサーチマインドの涵養」が謳われている．本稿で，研究倫理の基本として，（i）社会的および学術的意義，（ii）科学的合理性，を取り上げてきたが，この基本を踏まえた研究を遂行することのできる人材の育成が重要である24)．当事者・家族の願いである病態解明には基礎と臨床の連携が不可欠であり，連携には精神科医も基礎研究へのリテラシーを高めることが求められる．何より病態に基づく治療法開発は一朝一夕にはいかない点を鑑みると，次世代の人材なくして，当事者・ご家族の願いは実現できない．著者としても本学会員の皆様とともに育成に一層取り組んでいきたい．

 注記：本特集は，第117回日本精神神経学会学術総会シンポジウムをもとに栗原千絵子（量子科学技術研究開発機構）を代表として企画された．

 尾崎紀夫は以下の企業とのCOI関係がある．
 奨学寄付金：住友ファーマ株式会社，エーザイ株式会社，大塚製薬株式会社，株式会社地球快適化インスティテュート，Meiji Seikaファルマ株式会社，アステラス製薬株式会社，ファイザー株式会社．
 講演料：ファイザー株式会社，大塚製薬株式会社，ヤンセンファーマ株式会社，Meiji Seikaファルマ株式会社．
 原稿謝金：ファイザー株式会社．
 共同研究：株式会社地球快適化インスティテュート，住友ファーマ株式会社，大正製薬株式会社．

　謝　辞　本論文でふれた研究は，多数の当事者・ご家族や研究者のご協力，さらに日本医療研究開発機構（AMED）からの支援（JP21dk0307087，JP21wm0425007，JP21ak0101113，JP21dk0307103，JP19dk0307087，JP22dk0307113）などにより進めている．ご協力・ご支援をいただきました方々に御礼申し上げます．