脳に根拠を有しない精神症状はあり得ない．とすれば，脳を理解せずして，精神症状を理解することは困難である．ただ，ごく最近まで，脳のなかで何が起こっているのかを客観的に示すことは困難であった．しかし，近年，さまざまな機器の進歩革新もあり，本当の意味で脳を理解することが可能な時代が訪れつつある．脳を探索する学問領域のなかでも，神経病理学は，比較的古くから存在し，全体の基盤ともなるべき領域である．「廃墟を観察している」と言われる面があることは否定できないが，「揺るぎない基盤を提供している」という面もある．本年度，日本ブレインバンクが発足し，そのなかでも精神科ブレインバンクには大きな期待が寄せられている．岡山大学の精神科グループには，1920年代から現在まで，1,000例を超える剖検例が保管されており，このうち約800例では，現代的な国際水準の病理評価が可能である．剖検脳の臨床病名としては，統合失調症は少なくないが，双極性障害は極端に少なく数例を数えるのみである．近年は，慈圭病院，きのこエスポアール病院，南岡山医療センターを中心として症例蓄積が行われており，年に10数例の剖検が行われているが，ネットワークを再構築し，剖検数を増やしていくことも重要な課題である．剖検脳の蓄積は，長年にわたる先人の努力の賜物である．人を対象とした神経病理学あるいは生化学的研究を行うにあたって絶対に必要なことは，患者ご本人やご家族への感謝であり，さらには，剖検許可をとった臨床医や剖検した病理医への敬意であろう．本稿では，老年期に精神疾患を呈し，剖検された例を対象とした神経病理学的研究について報告する．高齢者の精神障害を診療するにあたっては，器質性障害や変性疾患に関する知識をある程度は有することが必須である．
はじめに
岡山大学精神科グループでは，1924年以降，剖検が行われるようになり，現在までに1,100例余りが剖検され，そのうち約800例では，国際水準の病理評価が可能である．現在は主に，それぞれ性質の異なる3つの病院，すなわち慈圭病院（精神科病院），きのこエスポアール病院（認知症専門病院），南岡山医療センター（神経内科）から剖検脳が蓄積されている．岡山大学精神科で網羅的な評価が行われる一方，凍結脳は剖検された病院に保管されている．最近の剖検数は，年間10～20例程度である．凍結脳の蓄積は1996年から開始されたが，半球凍結となったのは2012年からで現在は全例で右半球が凍結保存されている．剖検脳の疾患名をみると．精神疾患では統合失調症が100例を超えており，非常に多い一方で，双極性障害は数例にすぎず，極端に少ない．また，うつ病性障害も10数例にすぎない．双極性障害やうつ病性障害では，長期入院する例が少ないため，剖検対象となることが稀であったと思われる．気分障害圏は，剖検脳の蓄積が難しい領域と考えられる．
I．4リピート・タウオパチー
進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy：PSP），大脳皮質基底核変性症（corticobasal degeneration：CBD），嗜銀顆粒病（argyrophilic grain disease：AGD）は，一般の精神科医には必ずしもなじみ深い疾患ではない．そのため，PSP，CBD，AGDという3疾患を1つにまとめることには，少し違和感を感じるかもしれない．PSPやCBDはパーキンソニズムを呈する疾患と分類されることが多く，一方，AGDは認知症疾患と見なされる場合がほとんどであり，共通点に乏しい印象もある．ただ，この3疾患には，いくつかの共通点がある．具体的には，
・4リピート・タウオパチーである
・病理の併存（PSPとAGD，CBDとAGD）が少なくない
・遺伝的な危険因子が一部共通している
・高齢で発症した精神障害との関連が示唆される
といった点を挙げることができる．
PSPとCBDでは，それぞれ特異なグリア病変が出現することが判明しており14)，両者が併存することは稀な例外を除けば13)ほぼない．ただ，両疾患における臨床症候や病変の広がりには，かなりの重なりがある．一方，PSPとAGD，CBDとAGDについては，病理の併存が顕著である．例えば，PSP 29例中21例（72.4%）でAGD病理の併存を認めたとする報告があり30)，CBDについては，100%でAGD病理の併存を認めることが報告されている（35例全例）26)．さらに，当教室の池田らは，PSPあるいはCBDと診断された例を除いた後に，AGDと診断された例を対象として，ごく軽度のPSP病理あるいはCBD病理の有無を確認した．その結果，AGDの55%（20例中11例）で軽度のPSP病理が，5%（20例中1例）で軽度のCBD病理が認められていた12)．また，遺伝的な危険因子についても，いわゆるH1ハプロタイプは，PSPやCBDだけでなく，AGDについても危険因子であることが報告されており7)19)，3疾患に共通した遺伝的な危険因子と考えられている．
なお古い文献では，臨床診断例でも病理診断例と区別されることなく，PSPまたはCBDと記載されているが，近年は，臨床診断の場合には，前者はRichardson's syndrome（RS）あるいはPSP syndrome（PSPS），後者はcorticobasal syndrome（CBS）と記載され，病理診断例がPSPまたはCBDとされる．本稿でも臨床診断と病理診断とを区別して記載する．
PSPは1964年にSteele, J. C.，Richardson, J. C.，Olszewski, J.により体軸の固縮，無動，易転倒性，認知障害，垂直方向の核上性眼球運動障害を主徴とし，病理学的には淡蒼球，黒質，視床下核，眼球運動関連核，被蓋，歯状核，下オリーブ核などに神経原線維変化を認める一疾患単位として報告された24)．典型例はRS（またはPSPS）を呈する．歩行障害で発症し，バランスが悪く，2年以内に転倒するようになる．また，垂直方向の核上性眼球運動障害，とくに最初は下方への注視麻痺が現れる．背景病理がPSPであっても，臨床的にはRS以外の症候を呈する非典型例も非常に多い．最近の総説では，RS以外にも多数の臨床類型が挙げられており，非典型PSPを，皮質障害が優位なタイプと脳幹障害が優位なタイプに分けることも提唱されている8)．
CBDは，1968年にRebeiz, J. J. らにより“corticodentatonigral degeneration with neuronal achromasia”として最初に報告された進行性の神経変性疾患である20)．剖検例の蓄積とともに，背景病理はCBDであっても，その臨床像は非常に多彩であることが明らかとなってきた1)．一方，臨床症候が典型的なCBSであっても，その背景病理はさまざまであることもわかってきた1)．本邦でのデータとしては，CBD病理診断例67例（男性33例，女性34例）について，平均発症年齢62.8歳，平均死亡時年齢69.1歳，平均罹病期間7.1年となっている2)．CBDの生前臨床診断としては，CBSが36%，PSPS 25%，アルツハイマー型認知症（Alzheimer's disease dementia：ADD）10%，パーキンソン病/レビー小体型認知症（Parkinson's disease/dementia with Lewy bodies：PD/DLB）7%であり，欧米と同様の傾向を示していた．また，逆に臨床診断がCBSであった52例について剖検診断をみると，CBD 46%，PSP 19%，アルツハイマー病（Alzheimer's disease：AD）9%などとなっており，4リピート・タウオパチーで全体の75%を占めていた2)．
AGDは，1987年にBraak, H. らにより最初に報告された疾患である3)．嗜銀顆粒の出現が特徴的であり，主に樹状突起やその分枝に出現するとされる9)．AGD病理の出現頻度としては，51歳以上の剖検例2,661例中125例（4.7%）に認めたとする報告5)や，65歳以上の連続剖検例301例中28例（9.3%）でAGDを認め，うち14例で認知症を認めたとする報告28)がみられる．本邦からは，連続190例（平均年齢79.7歳）で，43.2%に認めたとする報告がある21)．高齢になるほど，出現率が高くなるとされており，100歳以上では29例全例で認めたとする報告もある18)．認知症全体に占める割合としては，4.9%とする報告27)や12.5%とする報告4)がある．
II．老年期の精神障害と4リピート・タウオパチー
老年期の精神障害と4リピート・タウオパチーとの関連について，最近，本邦からの報告が相次いでいる．当教室の長尾らは，40歳以上で発症し，少なくとも中期までは認知症を認めていない精神病性障害（late-onset schizophrenia and delusional disorders：LOSD）23剖検例（発症年齢41～86歳，平均発症年齢63.3±12.9歳，平均死亡時年齢75.1±7.5歳）を対象とし，年齢を調整した健常対照71例（平均死亡時年齢72.3±6.6歳）と神経病理学的所見を比較検討した16)．LOSD群と対照群それぞれにおける病理背景は，レビー小体病（Lewy body disease：LBD）26.1～11.3%，AGD 21.7～8.5%，CBD 4.3～0%であった．LOSD例が，LBD・AGD・CBDのいずれかを有する割合は対照群より有意に高く，オッズ比4.44（95%信頼区間1.62～12.1）であった16)．また，発症年齢が65歳以上のLOSD（11例）に限ると，AGD 36.4%，LBD 36.4%，中等度のAD病理18.2%であった．AGDの頻度は，対照群におけるAGDの頻度（8.3%）より有意に高頻度であった16)．LOSD群におけるAGD病理の程度は，Saito stageIあるいはIIであり，stageIII22)の例は認められておらず，軽度から中等度のAGD病理が，LOSDと対応している可能性を示している．
また，国立精神・神経医療研究センターから，双極性障害患者11連続剖検脳を対象として，神経病理学的所見を検討した研究が報告されている23)．全例が男性で，死亡時平均年齢は70歳．神経病理学的診断は，嗜銀顆粒性認知症が2例，AGD 2例，CBD 1例，LBD 1例，低酸素脳症1例，脳梗塞1例であった．11例すべてで，嗜銀顆粒が出現していた23)．50代で亡くなったのは3例のみで，2例はAGDを有し，1例がSaito stageII，1例がstageIIIであった．残りの1例はLBDを有していた（Limbic type）．60代で亡くなった3例をみると，全例がAGDを有しており，2例がstageII，1例がstageIIIであった23)．双極性障害の一部で，神経変性疾患の病理が影響を与えている可能性が示唆される内容である．
さらに，脳梗塞後うつ病を呈し，司法解剖が行われた24例を調査した報告がある17)．24例のうち自殺既遂が11例，それ以外の死因での司法解剖が13例であった．AD病理や血管病理，生前の血管障害危険因子には両群間に有意差は認められなかったが，AGD病理が自殺群では6例に，非自殺群では2例に認められた．また，自殺群でのみ早期PSP病理が2例で認められた．自殺群と非自殺群とを比較すると，4リピート・タウオパチーは，自殺群で有意に高頻度であった（自殺群11例中8例，非自殺群13例中2例）17)．因果関係が証明されるわけではないが，興味深い結果である．また，同じグループから，法医学で剖検される例には，予測される以上にPSP例が多いことも報告されている30)．具体的には，998剖検例のうち2.9%にあたる29例がPSP病理診断基準を満たしていた．これは60歳以上に限ると全体の4.6%を占めていた．29例のうち，16例が事故死，11例が自殺により法医解剖を受けていた．また，臨床的には14例で認知症，11例でうつ病，16例で歩行障害を認めていた30)．
CBDについても，当教室の池田らが，9例のうち，4例が精神症候で発症していることを報告している11)．4例の発症年齢は41～81歳で，最終的な臨床診断は，ピック病2例，せん妄を伴う老年期精神病1例，統合失調症1例であった．
III．うつ病性障害とレビー小体病
うつ病性障害に関する神経病理学的検討の報告は稀である．少し前の報告であるが，主に65歳以降に発症したうつ病性障害の10剖検例を対象として，神経病理学的所見を調べた報告がある25)．NFT〔神経原線維変化（neurofibrillary tangle）〕Braak stage6)をみると，stageVが1例，stageIVが1例，stageIIIが3例となっていた．また，LBDが4例で認められていた25)．
最近，ADのなかに，脳幹にはほとんどレビー小体が認められないにもかかわらず，扁桃核にレビー小体が出現するタイプが存在することが報告されている29)．こうしたADでは，レビー小体がまったく出現しないADよりもはるかに，抑うつ症候を呈しやすいことが報告されている15)．高齢者のうつ病を考える際には，LBDの影響を無視することができない．なお，剖検で嗅球については調べられていない場合が多いが，レビー小体は最初に嗅球に出現し，それが扁桃核に広がっていくとの指摘もあり10)，疾患の進行経路を考えるうえでは非常に興味深い．
おわりに
高齢者の精神疾患を診療する際には，神経変性疾患の影響を常に考えておく必要がある．老年期の精神疾患を理解し，優れた治療法を開発していくためにも，剖検例の蓄積が，今後ますます必要とされている．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
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2) 饗場郁子, 下畑享良, 小野寺 理ほか: 大脳皮質基底核変性症剖検例における臨床像の解明および臨床診断基準の妥当性検証―多施設共同研究. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「神経変性疾患領域における基盤的調査研究平成27年度総括・分担研究報告書 (研究代表者 中島健二)」. 2016
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