【目的】脳内の機能的連絡（FC）が統合失調症の病態にいかに関与しているかは，依然一定の見解は得られていない．今回われわれは統合失調症患者におけるFCを安静時機能的MRI（rs-fMRI）と脳波の同時計測を用いて検討した．特に統合失調症において異常が報告されているdefault mode network（DMN）内のnodeに着目して，関心領域（ROI）を設定した．【方法】14名の統合失調症患者群および15名の健常対照群を対象とした．すべての対象者において，rs-fMRIの撮像と同時にMRI内使用可能な脳波計による脳波計測を行った．rs-fMRIデータはConn toolboxを用いて解析し，ROI間のFCを評価した．また，standardized low-resolution electromagnetic tomography（sLORETA）を用いて，脳波の各周波数帯域における皮質間のlagged coherenceを算出し，脳波上のFCを検討した．【結果】DMN内では，rs-fMRIおよび脳波いずれにおいても群間にFCの有意差は認めなかった．一方，rs-fMRIにおいて統合失調症患者群は対照群と比較して，右下側頭回後部と内側前頭前野の間のFCが有意に亢進していた．【結論】rs-fMRIの所見より，DMNの内と外の間の連絡において，患者群ではFCが亢進していることを示唆するものと考えられた．しかし，統合失調症におけるDMN内のFCの異常について結論づけるには，rs-fMRIと脳波の同時計測のさらなる知見の集積が必要である．【今後の課題と展望】rs-fMRI，脳波ともに，個々の方法論の精緻さを追求する必要があるのは言うまでもないが，同時計測の利点を生かした，相補的かつ統合的なFC評価法の確立が必要である．また，rs-fMRIと脳波の同時計測に拡散テンソル画像（DTI）を組み合わせることによって，rs-fMRIと脳波によるFCの病態モデルに，DTIによる解剖学的モデルによる保証を付与することも検討すべきである．
2）順天堂大学医学部精神医学講座
3）順天堂精神医学研究所
4）上智大学理工学部情報理工学科
5）順天堂大学医学部放射線医学講座
はじめに―本研究の目的―
脳内の機能的連絡（functional connectivity：FC）が統合失調症の病態にいかに関与しているかは，依然一定の見解は得られていない．今回われわれは統合失調症患者におけるFCを安静時機能的MRI（resting-state functional MRI：rs-fMRI）と脳波の同時計測を用いて検討した18)．特に統合失調症において異常が報告されているdefault mode network（DMN）内のnodeに着目して，関心領域（region of interest：ROI）を設定した．
統合失調症のFCに関しては，「全般的なconnectivityの統合性が消失している」38)，「全般的なconnectivity異常が前頭前皮質の機能異常に関与している」5)，「頭頂-側頭間のconnectivityの低下は陽性症状と相関し，前頭-頭頂間の循環の亢進は陰性症状と相関する」39)，「海馬に連絡するconnectivityは異常であるが，連絡先により亢進または減弱しており，一定ではない」7)19)21)47)などの報告がある．
また，FCのなかでも機能が比較的解明されているのが，DMN，central executive networkであり，DMNとcentral executive networkの活性バランスを制御するネットワークはsalience networkと呼ばれ，入力フロー（flow）のハブ（hub）機能を有する24)25)27)35)37)．統合失調症のDMNの異常に関しては，「過活動と低活動が混在した状態」11)，「DMNおよびcentral executive network内のconnectivityは増大しており，内向的な精神活動および外向的な精神活動はともに過敏・過活動な状態にある」46)，「DMNと他のネットワークとのconnectivityが増大していて，注意の被転導性や幻覚体験の病態を反映する」15)，「右前頭前皮質のDMN活性と陰性症状との間に負の相関がある」28)などの報告がある．また，salience networkの機能異常も報告されており，幻覚，非影響体験，self-monitoring異常などの表現型との関連が示唆されている6)24)25)31)32)41)．
I．研究の方法および結果
本研究は順天堂大学倫理審査委員会にて承認を得て行われた．
1．対 象
DSM-5診断基準4)を満たす14名の統合失調症患者群（年齢21～49歳，平均38.1±8.9歳，男10名/女4名）および15名の健常対照群（年齢28～53歳，平均37.3±7.7歳，男9名/女6名）を対象とした．両群とも対象者はすべて右利きであった．すべての対象者において，rs-fMRIの撮像と同時にMRI内使用可能な脳波計による脳波計測を行った．事前に検査の目的と方法について説明し，全員から書面にて同意を得た．
2．rs-fMRI撮像
被験者は目を閉じ，眠らないようにして900秒間安静を保つように指示された．MRIシステムは3.0 T PHILIPS製Achieva Quasar Dualシステムを使用した．機能的撮像はa gradient-echo echoplanar sequence（TR=3,000 ms，TE=35 ms，FOV=24×24 cm，Slice Thickness=6 mm，Gap=0 mm，Matrix=96×96，Slice #=22，Flip angle=90°，EPI factor=95，Band Width in EPI=3037.3 Hz，Voxel size=2.5×2.5×6 mm）を用いた．
3．rs-fMRI off-lineデータ処理
前処理に続いてseed-to-voxel FC，およびROI-to-ROI FCをConn toolbox43)を用いて解析した．
ROI-to-ROI FCでは，DMN内の各node（内側前頭前皮質，後帯状皮質/楔前部，下頭頂小葉，海馬）間のFC，DMN内の各nodeとDMN以外のROI間のFCを評価した．後者では，DMN内の各nodeをseedとしてConn toolboxが規定した133のROIすべてを対象とした．P＜0.001 uncorrectedを有意水準とし，有意差がある場合には補足的にfalse discovery rate（FDR）で補正した結果を示す．
4．脳波記録
rs-fMRIと同時の脳波計測は，AgCl電極とiron freeの銅導線を用い，30部位より記録した．脳波記録はBrain Products社製Brain Vision Reco-rderⓇを用い記録した．Ag/AgCl電極を装着した電極キャップBrainCapⓇを用い，10/20 Systemに従って30部位から記録した．記録時の基準電極はFzとCzの中間とし，off-lineにて平均電位を基準とした．
5．脳波off-lineデータ処理
波形解析およびアーチファクト除去にはBrain Products社製Brain Vision AnalyzerⓇを用いた．Allen, P. J.ら2)3)によって提唱されたアルゴリズムを用い，傾斜磁場によるアーチファクトと心拍動アーチファクトを除去した後，独立成分解析（independent component analysis：ICA）により，瞬目や導線によるアーチファクトを同定し除去した．
6．脳波connectivity解析
アーチファクト除去後の波形より，以下の8帯域においてoscillationのlocalization解析およびDMN内node（内側前頭前皮質，後帯状皮質，両側下頭頂小葉）間のconnectivity（intracortical lagged coherence）をstandardized low-resolution electromagnetic tomography（sLORETA）ソフトウェア（LORETA-KeyⓇ）を用いて評価した．
周波数帯域：δ（1.5～6 Hz），θ（6.5～8 Hz），α-1（8.5～10 Hz），α-2（10.5～12 Hz），β-1（12.5～18 Hz），β-2（18.5～21 Hz），β-3（21.5～30 Hz），ω（45.0～125 Hz）．
7．結 果
DMN内では，rs-fMRIおよび脳波いずれにおいても群間にFCの有意差は認めなかった（図118)）．一方，rs-fMRIにおいて統合失調症患者群は対照群と比較して，右下側頭回後部と内側前頭前皮質の間のFCが有意に亢進していた（図218)）．脳波解析においては，oscillationのlocalization解析，intracortical lagged coherenceともに群間に有意差を認めなった．
また，DMN内の4つのnode（内側前頭前皮質，後帯状皮質，両側下頭頂小葉）間のFCに関して，rs-fMRIとsLORETAで得られたFCとの間に有意な相関は認めなかった．
II．考察
機能的MRI（functional MRI：fMRI）の空間解像度の高さと脳波の時間解像度の高さを併せて考慮すれば，fMRIと脳波の組み合わせは脳の「function」の抽出において強力である．複数のニューロイメージングのモダリティを組み合わせる場合，データを包括的に解釈するには同時計測が理想的である．fMRIと脳波の同時計測は，それぞれのモダリティのもつ利点を相補的に生かせる組み合わせである．
今回のわれわれの検討においては，DMN内ではrs-fMRIおよび脳波いずれにおいても群間にFCの有意差は認めなかった．一方，rs-fMRIにおいて，統合失調症患者群は対照群と比較して，右下側頭回後部と内側前頭前野の間のFCが有意に亢進していた．この所見は，DMNの内と外の間の連絡において，患者群ではFCが亢進していることを示唆するものと考えられた．この所見より，統合失調症では内向的な精神活動は過活動な状態にあり，妄想や自閉的思考などの臨床症状の基底にある病理とも考えられた．ただし，結果の解釈には慎重を要し，統合失調症におけるDMNに関連するFCの異常について結論づけるには，rs-fMRIと脳波の同時計測のさらなる知見の集積が必要である．
本研究において苦労した点として，脳波では有意な結果を得られなかったことがある．その理由として，アーチファクトの除去が十分ではなかった可能性が考えられる．またICAなどの処理の過程で，意義のある成分まで除去されてしまった可能性も考えられる．また，sLORETAにおけるFCの解析においてROIの設定が，DMN内だけに限定されたことも，統合失調症の病態生理を抽出するには不十分であったとも考えられる．
おわりに―今後の課題および方向性―
PCN誌への論文投稿後に，より洗練されて視覚化できた結果の一部を供覧する（図3）．対象者の数を増やし，解析法もアップデートした結果，尾状核をseedとした解析において，患者群は尾状核と後頭領域および楔前部/後帯状皮質との間のFCが対照群と比較して有意に亢進していた．皮質線条体連絡（cortico-striatal connectivity）は相関学習や報酬を介した決定に関与しており20)，統合失調症において，その異常が病態に重要な関連をもつ可能性が報告されている9)10)13)14)16)30)34)41)42)44)45)．われわれの得た結果より，統合失調症では皮質線条体連絡において，情報フローの調整機能が健常者とは異なったプロフィールをもつと推察された．
今後への課題として，本研究ではrs-fMRIと脳波の同時測定の利点を生かしきれていないことが挙げられる．両モダリティによって得られたFCには相関が得られなかった．しかし，両モダリティの結果に相互の再現性を求めることよりもむしろ，両者の相補的な援用ができていない点が，大きな課題である．お互いの空間解像度および時間解像度を生かした，統合的なFCの評価法の確立が必要である．例えば，rs-fMRIのFCの時間的ダイナミクスを脳波で裏づける，脳波による覚醒度をfMRIの解析の因子とするなどが考えられる．
また拡散テンソル画像（diffusion tensor imaging：DTI）は，水分子の拡散方向から白質における軸索の方向を画像化し線維連絡（connectivity）を描出する手法である26)．統合失調症においても，白質-灰白質間，特に帯状回と他の部位とのconnectivityの異常が報告されている1)8)22)23)29)33)36)40)．そこで，rs-fMRIと脳波の同時計測にDTIを組み合わせることによって，rs-fMRIと脳波によるFCの病態モデルにDTIによる解剖学的モデルによる保証を付与することが可能となる．fMRI・脳波・DTIの同時計測はそれぞれのニューロイメージング方法論のもつ利点を相補的に生かせるFC評価法と考えられる．すでにわれわれは，ミスマッチ陰性電位において，fMRI・脳波・DTIの同時計測を試みており12)17)，FCにおいてもこれらのモダリティの統合的な評価を検討中である．
将来に向けて，rs-fMRI，脳波ともに，個々のモダリティの精緻さを追求する必要があるのは言うまでもないが，同時計測の利点を生かした，相補的かつ統合的なFC評価法の確立が必要である．
本研究は，財団法人順天堂精神医学研究所の2017年度研究助成および科学研究費補助金「課題番号26461757 機能的MRIと脳波の同時計測によるdefault mode networkの検討」による支援を受けた．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
本論文はPCN誌に掲載された最新の研究論文18)を編集委員会の依頼により，著者の1人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．
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