バイオマーカーは，病態に基づく診断，治療反応予測，予後予測などに活用される生物学的指標であり，病態特異的治療法の開発に不可欠である．認知症領域においてはPETなどの画像バイオマーカーや，体液バイオマーカーが診断から治療法選択にまで活用される時代が到来したが，精神疾患においては臨床的意思決定に寄与するバイオマーカーはいまだほとんど存在しない．その理由として，精神疾患の病態が多彩であること，死後脳などによる妥当性検証が困難であること，症候-病態間の関連性が複雑であること，精神症状に個体間・個体内の変動が大きいことなどが挙げられる．近年，脳核医学領域ではタウPETやαシヌクレインPETなど新たなモダリティの病態可視化技術が次々と開発されている．精神医学領域において，これらの異常蛋白質を検出するPET技術は老年期精神障害，外傷性精神障害などで脳内病態を生存中に検出できる可能性が示唆されている．脳内病態の検出は，病態に基づく治療的介入を行ううえでも不可欠であるが，精神医学領域におけるタウPETの有用性はこれまで十分に議論されていない．本稿では，精神医学臨床で遭遇する可能性のある疾患におけるタウPETの有用性について論じる．特に，PETを用いた病態可視化技術として，認知症（アルツハイマー病，非アルツハイマー型タウオパチー），外傷性精神障害（慢性外傷性脳症），老年期精神障害における有用性について紹介する．
タウPET―精神医学領域における有用性―
1）国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構量子医科学研究所脳機能イメージング研究センター
2）慶應義塾大学医学部精神神経科学教室
3）京都大学大学院医学研究科脳病態生理学講座（精神医学）
4）国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
5）大阪公立大学大学院医学研究科病因診断科学
2）慶應義塾大学医学部精神神経科学教室
3）京都大学大学院医学研究科脳病態生理学講座（精神医学）
4）国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
5）大阪公立大学大学院医学研究科病因診断科学
精神神経学雑誌
128:
254-264, 2026
https://doi.org/10.57369/pnj.26-044
受付日：2025年2月18日
受理日：2025年8月4日
https://doi.org/10.57369/pnj.26-044
受付日：2025年2月18日
受理日：2025年8月4日
＜索引用語：タウPET, タウオパチー, アルツハイマー病, 慢性外傷性脳症, 老年期精神障害＞
はじめに
陽電子放射断層撮像法（positron emission tomography：PET）は，特定の生体内標的分子に親和性をもつ化合物であるPETプローブを，陽電子を放出するアイソトープで標識後に生体内に投与して，ポジトロンの消滅放射線の経時的変化をPETカメラによって撮影する画像診断法である．PETによって，受容体やトランスポーターの脳内分布評価，薬剤の占有率や取り込みなど体内動態の評価，タウやアミロイドβ（Aβ）といった異常蛋白質の蓄積を検出することが可能となる．PETの利点は，多彩な病態や薬剤の動態を可視化できること，診断法，創薬への応用が可能であることであり，欠点は放射線被曝，高額なPET装置，PET薬剤を都度合成する必要がある点などである．
I．タウPET
タウPETは，タウ蛋白質の異常蓄積を可視化する核医学的イメージング技術であり，近年，アルツハイマー病（Alzheimer's disease：AD）やその他のタウオパチーにおける診断と病態評価において有力なツールとして注目されている．2023年にはADに対する初の疾患修飾薬が承認され，2024年には米国国立老化研究所とアルツハイマー病協会のワークグループによりアルツハイマー病の新診断基準が提唱された．これにより，臨床症状に基づく診断からバイオマーカー診断への移行が進んでいる．
認知症診療では，PETを用いた画像バイオマーカーや体液バイオマーカーが診断や治療法選択に活用される時代となったが，精神医学領域では，実臨床におけるバイオマーカーの利用は依然として限定的である．その主な要因として，精神疾患の病態が多様であること，死後脳研究による妥当性検証の難しさ，症候と病態の関連性の複雑さ，個体差が大きいことなどが挙げられる．しかし近年，新規の病態可視化技術の進展により，精神医学領域における老年期精神障害や外傷性精神障害の評価に活用できる可能性が示唆されている．
II．タウPETプローブの開発
タウオパチーは，微小管結合蛋白質であるタウが過剰にリン酸化され，不溶性の凝集体として神経細胞やグリア細胞に蓄積する神経変性疾患の総称である．タウオパチーの確定診断は剖検により死後脳の神経病理学的評価によってなされてきたが，脳内のタウ凝集体をPETによって可視化することが可能なタウPETプローブの開発により生存中の病態診断が可能となった（図1）．
タウPETプローブの開発は，1990年代より複数の研究グループによって進められた．最初のタウPETといえる臨床データが報告されたのは，2010年代前半である．放射線医学総合研究所（現・量子科学技術研究開発機構）は，PBBという化学物質の一群を多様なタウ封入体に対するリガンドとして同定した29)．2010年代初頭に実施された臨床PET評価では，11C-PBB3がADおよび前頭側頭葉変性症（frontotemporal lobar degeneration：FTLD）患者における脳内タウ病変を画像化しうることが示された29)．同様に，東北大のグループにより18F-THK5351をはじめとするキノリン誘導体が14)，米国では，Kolb, H. C. らによってT-807と称する新規プローブが同定された6)7)．これらの3つの系統のタウPETプローブは第一世代タウPET薬と総称されているが，タウへの選択性や代謝特性に潜在的な問題が存在する．特に，モノアミンオキシダーゼ-B（MAO-B）や35)，モノアミンオキシダーゼ-A（MAO-A）に対するoff-target（標的外）結合は，それぞれ18F-THK5351や18F-flortaucipirにおいて問題となった27)．11C-PBB3はMAO-AにもMAO-Bにも結合しないが10)，静脈洞における非特異的集積や脈絡叢におけるoff-target結合が確認された17)29)．これらのタウ沈着を反映しない放射性シグナルは，PETにより病変を描出する際の画像コントラストを低下させる要因となる．
近年，広く使用されている第二世代タウPET薬は，off-target結合や非特異的集積を減らし，画像コントラストを大幅に高めることを目的として開発が進められた．現在，臨床的に利用可能な第二世代化合物の大部分は，18F-MK-62401)，18F-RO-94816)，18F-PI-262020)，18F-GTP142)など，18F-flortaucipirの誘導体である．一方，PBB3の誘導体である18F-PM-PBB3（別名18F-APN1607/18F-florzolotau）は，量子科学技術研究開発機構において多彩な疾患のタウ沈着を検出可能なPETトレーサーとして開発された．18F-florzolotauは，体内で代謝を受けにくく，脳移行性が高く，静脈洞に顕著な放射性シグナル蓄積を生じることもなく，ADと非ADのタウ凝集体の検出コントラストは11C-PBB3を大きく上回ることが示されている50)．
図1
III．タウPET薬のタウ病変に対する結合選択性
ADにおけるタウ病変と，非AD型の原発性タウオパチーにおけるタウ沈着の可視化は，認知症の早期診断や鑑別においてきわめて重要なステップとなりうる．しかし，タウPET薬によって可視化可能な疾患範囲が異なることに注意が必要である．脳内のタウ蛋白質は，微小管結合反復ドメインの数によって3リピートタウ（3RT）と4リピートタウ（4RT）に分類される57)．ADや慢性外傷性脳症（chronic traumatic encephalopathy：CTE）では3RTと4RTの双方から構成されている．一方，原発性タウ疾患型の前頭側頭葉変性症（FTLD-tau）においては，進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy：PSP）や皮質基底核変性症（corticobasal degeneration：CBD）の中核病変は4RTから構成され，ピック病（Pick's disease：PiD）のタウ封入体（ピック小体）は3RTのみを含んでいる57)．ADにおけるタウ凝集体に関しては現状ほぼすべてのタウPET薬で結合が確認されており，特に第二世代タウPET薬では検出能が大幅に改善されている．しかし，非AD型のタウ病変に関しては，第二世代タウPET薬の大半を占める18F-flortaucipirの類似化合物は高い反応性を示さないことが示唆されている23)26)28)36)．AD，CTE，PSPなどの死後脳を用いて18F-flortaucipir，18F-MK-6240，18F-PI-2620をオートラジオグラフィーで比較した研究では，これらのトレーサーがAD型タウ病変には結合するが，非AD型タウ病変に結合しなかったことが報告されている1)．ただし，18F-PI-2620に関しては，PSP患者脳の皮質下領域の一部に集積しうることが報告されている5)20)26)．11C-PBB3はすべてのアイソフォームのタウ凝集体に結合するように設計されたが27)，脳への取り込みが低いため，PSPやCBDでは高い画像コントラストは得られなかった10)34)．これに対して，18F-florzolotauは，PET検査を受けた被験者の脳組織の剖検または生検によって証明されたように，PSPおよびCBDでは4RT病変を，PiDでは3RT病変を，それぞれ高感度に検出しうることが明らかになった50)（図2）．そのため，18F-florzolotauは多彩なタウ凝集体を検出することが可能な唯一のPETトレーサーである．
図2
IV．ADにおけるタウPETの有用性
アミロイドPETの脳内集積が軽度認知障害（mild corgnitive impairment：MCI）期で天井に達するのとは異なり，PETで検出可能なタウ蓄積は，ADスペクトラムの全過程を通じて変化するため，病初期から後期まで疾患の進行度を客観的に評価するのに有用である．ADにおいては，正常加齢から認知症に至るまでのタウ病理進展形式を記述したBraakのステージ分類に従い3)4)，内側側頭葉から大脳辺縁系，それに続いて大脳新皮質へと拡大するタウ沈着をPETで追跡することができる41)43)50)．臨床的なAD発症後のタウPET所見は，AD診断の特異性において，MRIなどの他のモダリティをはるかに上回る24)37)．臨床試験で実証された有用性に基づき，AD診断薬として18F-flortaucipirは米国食品医薬品局（Food and Drug Administration：FDA）から承認され，ADおよびMCIを対象とした18F-florzolotauおよび18F-MK-6240の臨床試験も進行中である．2024年に公開された米国国立老化研究所とアルツハイマー病協会によるAD新診断基準では，コアバイオマーカーとしてAβ PET（core 1），タウPET（core 2）が明記されている19)46)．近年では，縦断的PETスキャンによって，死後脳では明らかにし得なかった同一個体におけるタウ病態の進展過程が明らかにされているが，これはAD治療薬の病態修飾効果を評価するにあたって参照データとして役立ちうる25)．近年は，AD脳におけるタウの分布様式に側頭葉内側部の病変や，側頭葉後部または側頭葉外側の病変の優位性に基づき複数のサブタイプが存在することが，Subtype and Stage Inference（SuStaIn）解析などのデータ駆動型のアプローチによって示され，これらがそれぞれ異なる臨床的特徴と関連していることが明らかにされた56)．このようなデータ駆動型バイオタイピングを活用することにより，PETに基づくAD患者の層別化が実現し，予後や治療薬の効果をより正確に予測できると見込まれる．
タウPETの有用性がADの病相初期における診断および進行予測において示されている一方で，MCIおよび認知機能が低下していないプレクリニカルADに対するタウPETの意義は，さらなる検証を続ける必要がある．画像-病理相関解析（image-pathological correlation analysis）により，AD認知症患者の画像の視覚的読影における18F-flortaucipir-PET陽性所見は，新皮質領域を含むBraakステージV/VIのタウ病態と密接に関連していることが示され，このプローブによるPETスキャンを認知症患者生体脳の神経病理学的評価に使用することが正当化された13)．一方で，認知機能に障害のない人やMCI症例では，18F-flortaucipirによるBraakステージIVまたはそれ以前のタウ病変の検出精度は不十分であった．この問題は，これらのステージではタウ線維の成熟度や密度にばらつきがあることや，脈絡叢から海馬への放射能の溢出（spill-over）のため，海馬などの領域におけるタウ沈着へのプローブの特異的結合を正確に評価することが困難であることに起因すると考えられる．同様に，関心領域に基づく半定量的評価では，MCI due to ADの診断能はAD認知症と比較して低かった．また，BraakステージV未満のタウ病態は，顕著なAβ蓄積を伴わずに出現することがあり，primary aging-related tauopathy（PART）と呼ばれ8)，タウPETによって画像化しうる58)．プレクリニカルADや，MCI due to ADにおける診断有用性に関する技術的な問題は残っているものの，タウPETはアミロイドPETと比較して，これらの患者における認知障害の進行を予測するうえで有用性が高いことが証明されている38)．実際に，認知障害がない高齢者のなかで，アミロイドPETとタウPETの両方が陽性の被験者は，アミロイドPET陽性でタウPET陰性の被験者よりも，MCIへの進行リスクが6～8倍高かった．
V．FTLD-tauにおけるタウPETの有用性
FTLD-tauは，CBD，PSP，孤発性のPiDなどが含まれる原発性タウオパチーである．タウPET薬のうち，4RTが蓄積するPSPに関して有用性が示されているのは，18F-PI-2620と18F-florzolotauのみである．2020年に報告された18F-PI-2620 PETを用いた多施設共同研究では，PSP患者の淡蒼球や黒質においてタウ蓄積量を反映する定量指標であるstandardized uptake value ratio（SUVR）の上昇が認められ，また，死後脳およびオートラジオグラフィーでもin vivoの結果を支持するデータが得られている5)．しかしながら，中脳被蓋部においては18F-PI-2620集積に有意な差が認められない点，重症度との相関が認められない点など病態評価マーカーとして課題を残している．18F-florzolotauに関しては，死後脳によってPSP患者脳内のタウ病変への結合性が複数の研究で実証されている11)50)．臨床データを用いたPSP患者やAD患者と健常対照の鑑別の感度と特異度は，各脳領域のSUVR値に基づく機械学習アルゴリズムを用いた自動解析によって算出されたPSP-tauスコアを用いた場合，90%を超えていた11)．さらに，PSP-tauスコアはPSPの重症度とも相関していた．これらの成果を受けて，18F-florzolotauはPSPの診断薬として米国FDAより研究継続可能（Study May Proceed）の決定を受け，PSP早期診断のためのバイオマーカーとしての国際共同第3相試験を実施する予定となっている．18F-florzolotauは18F-PI-2620よりも病変検出力と診断精度の点で優れている可能性があるが，この2つのプローブを同一被験者で比較した臨床PETデータは，FTLD-tauの1症例についてしか得られていない54)．
4RTが蓄積するCBDに対してタウPETを用いた報告は非常に少ない．臨床データでは，18F-PI-262039)40)および11C-PBB3を用いたPET研究34)においてAβ陽性例あるいはAβ陰性の大脳皮質基底核症候群（corticobasal syndrome：CBS；病理診断名であるCBDと区別した臨床診断名）において健常対照群に比較してSUVR値の上昇が報告されている．CBSにはAD病理を有する症例が少なからず存在するが，両PET薬においてAβ陰性CBS群に限定しても前頭葉領域のSUVR値上昇を認めていることは注目に値する34)39)．CBDの死後脳を用いたオートラジオグラフィーでは，PI-2620が結合を示したのに対して，MK-6240およびRO-948では結合が認められなかったことが報告されている26)．しかしながら，18F-PI-2620 PETと神経病理学的所見との関連を検討した画像病理相関解析では，PETで定量したタウ蓄積量と免疫染色によって得られた指標との間に有意な相関が認められず，CBDにおける18F-PI-2620の有効性は立証されていない54)．18F-florzolotauに関しては，CBDの脳生検サンプルを用いた検討で，CBDタウ病変への結合が確認されており50)，CBS症例に対する臨床PET研究は現在進められているところである．
その他の4リピートタウオパチーである嗜銀顆粒性認知症（argyrophilic grain dementia：AGD）に関しては，タウPETを用いた報告はまだない．
FTLD-tauのうち，3RTに該当するのはPiDである．PiDは1892年にPick, A. により前頭側頭葉に限局性の高度の萎縮を呈する疾患として報告され，神経細胞内に嗜銀性の封入体（ピック球あるいはピック小体）がみられ，封入体には3RTが凝集している．ピック病を含む死後脳に対してオートラジオグラフィーを実施した研究では，18F-flortaucipir，18F-MK-6240，18F-PI-2620の3RTの結合は認められなかった2)．現時点で死後脳においてピック小体への結合が示唆されているのは18F-florzolotauのみである50)．われわれはPiD死後脳検体を用いた画像病理相関を実施しており，大脳皮質において18F-florzolotauのシグナルがタウ蓄積量を反映することを確認している49)．臨床PET研究でもFTLDにおける18F-florzolotauの有効性が示されている．Kubota, M. らは，26名の前頭側頭型認知症（行動障害型，意味性認知症，進行性非流暢性失語）の18F-florzolotau PETデータから，タウ分布様式を可視化し，FTLD症例の背景にあるタウオパチーを推定した21)．その結果，15名の行動障害型前頭側頭型認知症患者のうち，3名が3リピートタウオパチー，4名が4リピートタウオパチー，4名がAD，残りの4名がいずれにも該当しないという結果であり（図3），死後脳研究と同様に，FTLDの背景病態の多様性が示唆された．本研究は，FTLDと関連する多彩なタウオパチー病態が18F-florzolotau PETによって捉えられることを示唆している．
図3
VI．CTEにおけるタウPETの有用性
CTEは，かつてはボクサー脳症（boxer's encephalopathy）と呼ばれた病態で，脳震盪への反復性曝露に関連するタウオパチーであり，近年米国などで社会問題化している．緩徐進行性の認知機能障害や精神行動障害を呈し，最終的に認知症に至りうる．近年，CTEと抑うつや自殺企図などの精神行動障害との関連が強く示唆されている18)．米国で実施された元アメリカンフットボール選手を対象とする18F-flortaucipir PETを用いた研究では，前頭葉および側頭葉におけるタウ蓄積量の上昇を認めることが報告されたが，効果量は小さく，単一症例レベルでの診断は困難であった48)．われわれは，各種コンタクトスポーツ選手を含む頭部外傷の外傷性脳症症候群（traumatic encephalopathy syndrome：TES）に11C-PBB3を用いたPETを実施した51)．この研究では，遅発性後遺症であるTESのない者では11C-PBB3の結合能に健常者とほとんど差が認められないが，TESのある群では，前頭葉，側頭葉を中心とした広い範囲で11C-PBB3結合能の増加が視認された（図4a）．また，11C-PBB3のCTE型タウ凝集体に対する結合は，CTE確定診断例の死後脳を用いて実証した．さらに，外傷性脳損傷（traumatic brain injury：TBI）による遅発性症候の重症度と11C-PBB3によるタウ病変の総量との間に関係性が認められ，TBIの晩期障害における11C-PBB3によるタウPETの有用性が示された．さらに現在，われわれは18F-florzolotauを用いたより大規模な縦断的研究を行っている．図4bに元コンタクトスポーツ選手の18F-florzolotauの画像を示す．いずれも，長期間脳震盪に曝露した症例であるが，側頭葉や後頭-頭頂葉における脳溝深部の皮質-白質境界部に限局的なトレーサー集積を認めており，症例ごとに異なる分布が可視化された．複数の症例では，CTEの死後脳所見と同様に脳溝深部に多発散在性のトレーサー集積所見が認められた．また，頭皮や静脈洞などへの非特異的集積が少ないため，病変部と非病変部が明瞭なコントラストを呈していた．PETプローブの結合能を予測するドッキングシミュレーションの結果や，CTEの死後脳を用いたタウPETの結合を検証した試験も報告されており55)，18F-florzolotauではCTEによるタウ凝集体への良好な結合性が示唆されている15)．今後，より大規模な症例データおよび画像病理相関で検証する必要がある．
図4
VII．老年期精神障害におけるタウPETの有用性
初老期以降に気分障害や精神病が初発する老年期精神障害は，死後脳研究により多彩な神経変性疾患と関連すること，認知症の前駆状態として顕在化しうることが示唆されている33)44)59)．近年，認知症に対する疾患修飾薬が承認されたことから，神経変性疾患の早期診断が重要となっており，老年期精神障害と神経変性疾患との関連を明らかにすることが求められている．
病態論的な観点から，老年期に初発する精神障害が認知症の危険因子であるのか，前駆状態であるのかについてさまざまな議論が交わされてきたが，近年の大規模なコホート研究により，老年期精神障害と神経変性疾患との密接な関係が明らかとなりつつある．1985～2015年まで35～55歳の被験者10,308名を追跡調査した研究では，コホートの終盤に抑うつ症状を呈した群で認知症発症率が有意に上昇することが示されており，老年期うつ病が認知症と共通の病態を有していることが示唆された45)．また，老年期精神病に関しても，スウェーデンの人口データを用いた検討により，老年期精神病患者の認知症発症率は，対照群と比較して4.22倍高く，認知症診断までの期間も75%短縮されること，認知症のリスクは，特に診断後1年間で顕著であったことが示されており47)，老年期精神病が認知症の前駆状態であることが示唆されている．このように，老年期精神障害は，認知症の危険因子（将来の認知症発症を加速させる因子）であるというよりも，前駆状態（すでに神経変性病態が脳内に存在する状態）であることが強く示唆されている．こうした知見は，タウPETが老年期精神障害の病態に基づく診断に寄与する根拠となりうる．
2020年にわれわれは11C-PBB3 PETを用いて行った検討により，老年期気分障害と診断された症例にはAβ陽性タウPET陽性例（AD）と，Aβ陰性タウPET陽性例（非AD型タウオパチー）の一群が含まれること，精神病症状（幻覚，妄想）を呈する老年期気分障害症例で前頭葉のタウ蓄積量が高いことを示した31)．本研究は老年期精神障害に関する最初のタウPET研究である．さらに，われわれは認知機能障害を伴わない老年期気分障害（うつ病，双極性障害）に関してタウPET，Aβ PETによる検討と，ブレインバンクで収集した死後脳データによる，より大規模な検討を実施し，老年期気分障害の背景にAD，CTE，4RT，3RTなどの多彩なタウオパチー病態が含まれていることを確認した（図5）22)．今後，縦断的な臨床・画像・病理相関研究を通じて，老年期精神障害から認知症への移行過程を病態と症候の観点からさらに詳細に解明することが期待される．
老年期精神障害には，タウオパチーだけでなく，αシヌクレインの沈着を主体とするレビー小体型認知症やパーキンソン病の関与も示唆されている．量子科学技術研究開発機構は，脳内のαシヌクレイン沈着を検出することが可能な世界初のPET薬を開発中で12)30)，将来的にαシヌクレイノパチーの病態に基づく生前診断も可能になると期待される．
図5
おわりに
近年，タウ病変を標的とするAD疾患修飾薬の臨床試験において，タウPETが作用機序証明とアウトカム指標をもたらし始めている9)53)．このような治療薬開発におけるタウPETの有用性は，早期AD患者においてタウ遺伝子発現を抑制するアンチセンスオリゴヌクレオチド（antisense oligonucleotides：ASO）であるBIIB080の第1b相臨床試験で実証されている9)．注目すべきは，これらの症例の側頭葉とその近傍領域におけるタウPETプローブの集積は，1年間のBIIB080治療によって低下した．これは，生体脳においてタウ分子単量体とPETで検出可能な高重合度タウ線維は凝集―脱凝集変化が双方向に生じており，タウ凝集体は恒常性維持機構によって分解・除去されうることを示唆している．
一方，治療によって誘発されるタウPETシグナルの減少が，臨床症状の改善と関連するかどうかは，まだ明らかにされていない．今後PSPに代表される原発性タウ疾患に対しても，ASOや他の抗タウ治療薬の臨床試験が進展すると見込まれるが32)，適切な症例の選択と薬効検証のために，18F-florzolotauのようなPETプローブによって，4RTまたは3RTの沈着を評価することが病態修飾効果の評価において重要になると予想される．老年期精神障害においても，半数程度でタウPETが陽性となることから，老年期精神障害が疾患修飾療法を開始する症候学的な根拠となる可能性がある．疾患修飾療法によりタウ病変の減少が画像で確認され，それに伴い臨床的な進行も抑制されれば，タウ病態と症状の因果関係も実証されることになる．
編 注：本特集は第120回日本精神神経学会学術総会シンポジウムをもとに曾根大地（東京慈恵会医科大学精神医学講座）を代表として企画された．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
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