電気けいれん療法（ECT）は，重度のうつ病，躁病，緊張病などの重篤な精神疾患に対して適応となり，事前の身体合併症の評価を適切に行えば安全で効果的な治療法である．しかし，このような重篤な精神疾患に罹患している患者は，病状やそれに伴う身体拘束などにより，身体活動量の低下，食事水分の摂取不足をきたすこともめずらしくなく，深部静脈血栓症（DVT）発症のハイリスク者であることが少なくない．実際，緊張病患者におけるDVTの発症率は25.3%と報告されており，重篤な精神疾患に罹病している患者におけるDVTの予防・診断・治療は生命予後に影響を与えうる臨床上大変重要な問題であるといえる．長年にわたりワーファリンは抗凝固療法の第一選択薬として使用されてきたが，ワーファリンは最適な維持量を決定するまでの調整に時間を要し，食事での相互作用に配慮が必要となるなど，精神科医が自らの判断で使用を開始することについてはためらいを感じることも少なくなかったと思われる．しかし，近年新規の直接経口抗凝固薬（DOACs）として，ダビガトラン，リバーロキサバン，アピキサバン，エドキサバンの4種類の薬剤が登場し，血栓塞栓症のリスクを有する心房細動患者を対象とした試験において，いずれもワーファリンに対して非劣性を示すなど，ワーファリンと同等以上の有効性が示されている．さらに重要なことは，これらのDOACsはワーファリンに比べ，頭蓋内出血などの出血リスクが低いことから，ECTの際のDVT治療薬として非常に魅力的な選択肢と考えられる．今回，われわれは当院での治療経験を踏まえ，DVTや肺塞栓症の治療のためにDOACsを服用しているケースへのECT施行について文献的なレビューを行った．
深部静脈血栓症に対する経口抗凝固療法施行中の電気けいれん療法―自施設での8例の経験症例を踏まえて―
山梨大学医学部精神神経医学講座
精神神経学雑誌
126:
812-818, 2024
https://doi.org/10.57369/pnj.24-131
https://doi.org/10.57369/pnj.24-131
＜索引用語：電気けいれん療法, 深部静脈血栓症, 肺塞栓症, 直接経口抗凝固薬, 重症精神障害＞
はじめに
電気けいれん療法（electroconvulsive therapy：ECT）は，重症うつ病，躁病，緊張病36)など，薬物治療抵抗性のケースや切迫した希死念慮をもつなど緊急性を要するようなケースにおいて適応が検討され，有効性や安全性が認められている治療法である5)39)．ところが，このような重篤な精神疾患に罹患している患者は，長時間の不動，肥満，静脈うっ滞，脱水などの問題から，深部静脈血栓症（deep venous thrombosis：DVT）を発症するリスクが非常に高くなる傾向にある15)．実際に緊張病患者におけるDVT発症率は25.3%と報告されており16)，このような患者の治療におけるDVT管理は精神科臨床において非常に重要な課題の1つである．ECT施行により循環動態への影響35)がみられることから，DVTを合併している患者に対してECTを施行する際には，治療をきっかけとして肺塞栓症（pulmonary embolism：PE）を発症させるリスクをはらむことになる．DVTやPEのハイリスク状態を脱するためにも早期にECTを行うことが望ましいが，ひとたびDVTが発症した際には，ECTによってPEを引き起こすリスクと抗凝固療法下でECTを行うことによる出血などの合併症リスクを天秤にかける必要が生じてくる．
このリスク・ベネフィットを検討するにあたり，まず抗凝固療法に関して詳しくみていくと，日本においてもダビガトラン，リバーロキサバン，アピキサバン，エドキサバンが上市されており，これらの薬剤はいずれも心房細動においてワーファリンに対する非劣性を示している（RE-LY8),23)，ROCKET AF24)，ARISTOTLE11)，ENGAGE10)）．また，ワーファリンと直接経口抗凝固薬（direct oral anticoagulants：DOACs）の無作為化試験のメタアナリシスでも，脳卒中/全身性塞栓症はDOACsで有意に減少（リスク比0.81：0.73～0.91；P＜0.0001）．出血性脳卒中はDOACsで有意に減少（リスク比0.49：0.38～0.64；P＜0.0001）．頭蓋内出血はDOACsで有意に減少（リスク比0.48：0.39～0.59；P＜0.0001）．大出血は有意差がないものの（リスク比0.86：0.73～1.00；P=0.06），消化管出血ではDOACsで有意に増加を認めた（リスク比1.25：1.01～1.55；P=0.04）26)．このようにDOACsは有効性，安全性ともにワーファリンに劣らないことがエビデンスでも示されている．実際に包括医療費支払い制度のデータから集計した54,369例のVTE入院患者についての検討では，2012年にはワーファリンが94%の症例に使用されていたが，2017年には15%まで減少し，代わってエドキサバン35%，リバーロキサバン22%，アピキサバン27%と増加しており，世界的にワーファリンに代わって，DOACsがDVTやPE治療の主力薬剤となってきていることがわかる42)．しかし，DOACs使用下でのECTの報告は依然として少なく，2023年4月24日時点でのPubMedでの検索結果からも，そのことを見てとることができる（表1）．
そこで山梨大学医学部附属病院（以下，当院）でECT施行を念頭に準備を進めるなかで，またはECT治療の経過のなかでDVTやPEを発症したケースにおいて，DOACsでの血栓症への治療を行うことで，比較的速やかにECTを再開継続し，精神症状を改善させることができた8例の自験例を踏まえて，本領域に関する文献的なレビューを行った14)．
また，当院でのDVT合併患者やDOACs内服下でのECTへの取り組みは，なんらオーソライズされたものではなく，各施設のおかれた状況によってもどのようなケースに，どのように治療を進めることが望ましいかは変わってくるものと考えられる．しかし，DVTやPEに対してDOACsを内服しながらECTを施行することに対して，現状当院で治療の際にとっている流れや留意点を示すことは，エビデンスが不足している本領域に関して議論を活発化させ，今後，治療指針やガイドラインを策定していくうえで有益な面もあると考え，おおまかな流れや判断基準について参考までに提示した．
表1
I．当院でのDVTの評価について
当院では入院時に全例に対して網羅的に下肢静脈エコーでのスクリーニング検査は行っておらず，臨床症状を伴わない潜伏性のDVTに関しては見逃している可能性は否定できない35)．拘束，昏迷，拒食などのハイリスク患者に対しては，臨床症状（下肢の浮腫や疼痛など），Dダイマーを適時チェックすることとしている．必要に応じて循環器内科・外科へコンサルトし，DVTを疑った場合には下肢静脈エコー，PEを疑った場合には造影CTを行うことで確定診断とすることが一般的な流れとなっている．
II．当院でのECTの再開の判断について
内服が可能なケースではDOACs，内服が難しいケースに対してはヘパリンの静脈注射にてDVTの消失を目標とした薬物治療を行う．一般に内服が難しいケースでは，水分や食事の摂取も不良であることが少なくない．栄養状態が悪化していくとECT施行によるリスクもそれにつれて悪化し，最終的にはECTが選択不能となる状況も考えうる．それを避けるためにも，なるべく栄養状態の悪化は避けたいところである．しかし，拒食があるような患者には，中心静脈栄養（intravenous hyperalimention：IVH）を選択するにしろ，胃管を選択するにしろ自己抜去のリスクと隣り合わせである．自己抜去されたときの患者自身のリスクは末梢点滴のように，仮に抜去されてもやむなしといえるほど低いものではないことから，身体拘束を併用せざるを得ないことも多く，悩ましいところである．もし，胃管の挿入を選択した場合には，そこからDOACsを使用する選択肢もありうる．単科精神病院ではもちろん，総合病院の精神科でもヘパリンでの抗凝固療法は，精神科医にとっては少なからず負担に感じられる点であり，その点では胃管が有利とも考えられる．Dダイマーや下肢静脈エコーなどで適宜評価し，血栓の消退の状況につきフォローアップする．DVT消失を目標とはするが，残遺しているDVTが末梢のみ，または器質化しているような場合には，PEに発展するリスクは高くないことが知られているため13)，当院ではいたずらにECT治療再開までの期間が長くならないように，必ずしも血栓が消失していなくとも循環器科との相談のうえでECT再開判断について検討している．
ちなみに，自験例である8例のなかには，ECTの開始直前やECTを数回施行するなかでPEを発症するなど，ECTの開始や再開を躊躇するようなケースも含まれたが，循環器内科と連携しながらヘパリンやDOACsを併用することで，比較的速やかにECTを開始・再開することで重大な出血などの合併もなく良好な転帰をえることができている14)．
III．考察
1．DOACsのメリット・デメリット
心房細動に対する血栓予防効果に関して，RCTにてワーファリンとの非劣性が確認されている．DOACs選択のメリット・デメリットを表2にまとめた．以前は中和薬がないことがデメリットに挙げられることもあったが，現在は中和薬であるアンデキサネットアルファ（andexanetalfa）が発売されており，DOACsの作用時間がいずれも短いことから，デメリットと考える必要はなくなっている．ただし，飲み忘れによる影響は受けやすい．他剤を選択するメリットとして，ヘパリンでは即効性，中和薬があり，非経口投与が可能であること，ワーファリンは1 mg 9.8円（DOACsは常用量で416～517円/日）と安価で，中和薬があることなどを挙げることができる．
ECT施行に際してのDOACs休薬の可否については研究が不足しており確かなことは言い難い．しかし，DOACs内服下でのECT施行に際しては避けて通れない問題の1つである．これについて内視鏡施行における経口抗凝固薬の休薬リスクについての検討が参考になるかもしれない．経口抗凝固薬の休薬に伴う血栓・塞栓症のリスクはさまざまであるが，一度発症すると重篤なことが多いため，抗凝固療法中の症例は全例を高危険群として対応することが望ましいと考えられている．2012年の出血高危険度の消化器内視鏡における指針ではDOACsはヘパリン置換することが推奨されていたが，2017年にはDOACsは短時間で薬効が減弱・発現するため，短期間の中止のみでの対応に変更となっている18)．そのため，当院では朝に抗凝固薬の内服がある場合には，術前の内服を避けてECT後に内服するような対応をとっている．
急性期DVT治療中の安静度とイベント発生についてのメタ解析では（13の研究，患者3,269名），標準的な抗凝固療法下においては，ベッド上安静と早期歩行は新規PE，DVTの進行，DVT関連死の発生率上昇と関連しなかった20)．ただし，急性期DVT治療下では，歩行などの運動やECTによりPEが生じることへの懸念はある．下肢疼痛が強くなく，巨大な浮遊血栓を伴わず，一般状態が良好であれば，患者をベッド上安静といった指示はせずにDOACs内服のもとで早期歩行させるほうが，DVTの悪化防止と患者のQOLの向上が期待できるとされている．歩行運動による循環動態への影響とECTでの通電やけいれんによる循環動態への影響については単純な比較は難しいが，ECT施行の可否を判断するうえでの参考にはなりそうである．
2．DOACs使用の際の注意点
DOACs内服中は内服していない状況と比較して頭蓋内出血などの出血リスクが高まることが知られている．そのため，DOACs内服中に転倒転落したような場合には，頭部CTを施行するなど慎重な評価が必要とされる．精神科救急などの流れで緊急入院となったケースの場合には，出血傾向や出血の既往の有無などの診療情報が不足しがちな状況であり，DOACsの使用についての判断に悩むような状況も想定される．情報不足の際に，血栓と出血いずれのリスクを重く考えるべきかについては悩ましいところであるが，家族など代諾者となる者がいる場合には，その者にリスク・ベネフィットについて説明したうえでいずれをとるのかの判断を仰ぐことになる．しかし，身体拘束やカタトニーなど血栓リスクがきわめて高い状況では，家族などの代諾者から積極的な出血リスクが指摘されなければ，DOACs使用の理解を得ることが好ましいと考えられる．DOACsの減量を検討すべき状況としては，腎機能低下，高齢，低体重，併用薬剤，出血の既往などを挙げることができる．
文献検索の結果（表1）からも，本件に関するエビデンスが非常に少ないことがわかるが，この領域での数少ないエビデンスを簡単にまとめる．
ワーファリンとECTについては，後向き研究が1つあり，35名の患者と300回のECTセッションについて調査されている．ここでは，一時的なモニタリングのために循環器科への転院を必要とする心室頻拍が1例認められたが，治療間でのせん妄の発生率は以前に報告されたものと同様であった22)．
他に1本だけDOACsまたはワーファリンによる抗凝固療法の使用，忍容性および安全性を評価した後方視的な観察研究があり，DOACs（9名）またはワーファリン（23名）のいずれかを投与中にECTを受けた患者32名が対象とされている．この研究ではECTセッション中および入院期間中，重大な出血または凝血イベントは発生せず，DOACsおよびワーファリンは，ECTを併用している心房細動または急性静脈血栓塞栓症患者の治療において安全であったと報告されている7)．
われわれもこの領域のエビデンスが不足していることを鑑みて，8例と少数例ながら，当院でDOACsを内服しながらECTを行ったケースについての後方視的な症例報告とレビューを行っている14)．
それ以外の現在入手可能なエビデンスは，抗凝固薬，ECT，DVTまたはPE，心房細動に関する散発的な単一症例報告または非常に小規模な症例シリーズに限られている1)2)4)17)21)25)28)29)31)32-34)36)37)40)．下大静脈フィルターを挿入してECTを施行した報告もあるが，下大静脈フィルターの挿入は手間や侵襲性を考えるとかなり敷居が高いため，PEに発展するリスクが高いDVTが存在するにもかかわらず，出血のリスクがきわめて高く，抗凝固療法が行えないような症例に対してのごく限定的な戦略となりそうである19)38)．
DOACsの使用は増加し，今後ワーファリンにとって代わることが予想される25)．ヘパリン持続静注による治療も選択肢の1つであるが1)，長時間の安静と身体拘束が必要な場合があり，DVT患者には不向きである．
もう1つの重要なポイントとしては，DOACsがヘパリンやワーファリンと比較して，血栓塞栓症の予防に有効かどうかという問題がある6)32)．一方，ECTは非常に効果的だが，その正確な作用機序はまだわかっていない8)9)13)27)30)43)．ECTは術前に必要な評価を行っておくことで比較的安全に行うことのできる治療ではある3)が，精神科治療のなかでは比較的侵襲的な治療法であることもまた事実17)であり，有害事象がないわけではないことに注意することが必要である．DOACsを含む抗凝固薬を服用している患者における自然出血に関する報告に照らせばなおさらである12)41)．そのため，ECT治療によって予想される血行動態の変化（すなわち，すぐに副交感神経が活性化し，交感神経が活性化した後，再び副交感神経が活性化する）についても注意深くモニターする必要がある．いずれにしても管理の指針やガイドラインを策定するには現状ではエビデンスが少なすぎるため，今後もエビデンスと経験の蓄積が必要と考えられる．
表2
おわりに
重症うつ病などの重症精神疾患においては，脱水や身体拘束を伴うことも多く，DVTやPEの発症のハイリスクである．一方で，身体状態の悪化やADLの低下を最小限にし，病状改善後の退院などの社会復帰をスムーズに進めるためにも，早期にECTを検討することが好ましい面がある．DVTが残遺していることを過度に心配することでECTの開始がいたずらに遅れることのデメリットにも目を向け，血栓の部位が膝部より末梢である場合や，器質化血栓であればECT開始（再開）前に血栓を完全に消失させることにこだわりすぎないことにも留意が必要である．現状ではDOACs服用患者におけるECT施行のエビデンスはきわめて乏しいが，重症うつ病などの治療を担う治療施設においては避けて通れないシチュエーションでもあり，症例の蓄積によるガイドラインなどでの指針の策定が望まれる．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
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