うつ病の患者では血清インスリン様成長因子1（IGF-1）値が高いことが知られているが，うつ病発症との経時的な関係は明らかではない．本研究は，環境省が実施している「子どもの健康と環境に関する全国調査（エコチル調査）」のデータを用いて，妊娠初期の妊婦の血清IGF-1値と産前および産後の抑うつ症状との関連を検討した．エコチル調査に登録された妊婦のうち，妊娠初期に血清IGF-1値が測定され，Kessler心理的苦痛尺度（K6）の結果が得られた8,791名を解析の対象とした．抑うつ症状は，妊娠初期にはK6，産後1ヵ月にはEdinburgh産後うつ病質問票（EPDS）によって評価し，妊娠初期の血清IGF-1値との関連を解析した．母親の年齢，体格，喫煙歴，社会経済状態などの共変量に関するデータは，自己記入式質問票により収集した．その結果，妊娠初期の血清IGF-1値は，同時期の妊婦の抑うつ症状との関連はみられなかった．しかし，産後1ヵ月の抑うつ症状は，妊娠初期の血清IGF-1値が高い母親ほど発症率が低かった．血清IGF-1値により4群に分け，交絡因子を調整すると，最も高かった群における産後のうつ症状の発症率は最も低かった群の約2分の1であった．これらの結果から，妊娠初期における血清IGF-1高値は，産後うつ病の発症を予測する因子となる可能性が示唆された．
妊娠初期における血清インスリン様成長因子1値と産後の抑うつ症状との関連
1）兵庫医科大学エコチル調査兵庫ユニットセンター
2）神戸大学保健管理センター（現所属）
3）兵庫医科大学医学部公衆衛生学
2）神戸大学保健管理センター（現所属）
3）兵庫医科大学医学部公衆衛生学
精神神経学雑誌
124:
593-600, 2022
＜索引用語：出生コホート研究, インスリン様成長因子1, 子どもの健康と環境に関する全国調査, 産後うつ病, 妊婦＞
はじめに
産後うつ病は出産後の女性のおよそ10%にみられ5)38)51)，母子関係の構築に支障をきたし，子どもの成長や発達にも影響することがある22)45)48)51)．そのため，産後うつ病を早期に発見し，介入や治療を行うことがきわめて重要である．産後うつ病の発症のメカニズムには不明な点が多いが，危険因子として若年12)25)46)，多胎43)，妊娠中の抑うつ症状18)，低い社会経済状態37)などが知られている．また，産後うつ病の母親ではエストロゲンなどのホルモンバランスの異常も報告されている2)．
血清インスリン様成長因子1（insulin-like growth factor-1：IGF-1）は70のアミノ酸からなるポリペプチドであり，主に肝臓で合成されて血中に分泌される11)23)．血中に存在するIGF-1はほぼすべてがインスリン様成長因子結合蛋白質（insulin-like growth factor-binding protein：IGFBP）に結合している3)．IGF-1はインスリン様作用に加えて，中枢神経系における神経細胞の成長，分化，生存に関与している47)．血清IGF-1値は小児期に増加して青年期にピークに達し，その後は加齢とともに低下する23)．また，妊娠初期にはIGF-1値が低下していることが報告されている4)．
IGF-1とうつ病との関連について，マウスを用いた実験でIGF-1の抗うつ作用が示されている20)21)41)．ヒトでは，大うつ病の患者において血清IGF-1値が高いことが報告されている13)15)29)が，縦断的研究では血清IGF-1値とうつ病発症との関連について一貫した結論は得られていない8)44)50)．また，産後うつ病と血清IGF-1値との関連はほとんど知られていない．そこで，環境省によって全国規模で実施されている出生コホート研究「子どもの健康と環境に関する全国調査（エコチル調査）」で得られたデータを用いて，妊娠初期における血清IGF-1値と母親の産前・産後の心理的苦痛との関連について検討を行った1)．
I．研究の方法および結果
1．「子どもの健康と環境に関する全国調査（エコチル調査）」について
エコチル調査は，胎児期から小児期にかけての環境要因が子どもの健康に与える影響を解明することを主な目的として，全国規模で実施されている出生コホート研究であり，「エコロジー」と「チルドレン」を組み合わせて「エコチル調査」と名づけられた．2011年1月から2014年3月に，全国15地域で妊娠中の女性を対象に調査への参加リクルートを行い，約10万人の参加を得た．その後，出生した子どもの成長に合わせて追跡調査を行っている26)32)．エコチル調査の中心仮説は環境と子どもの健康との関連を明らかにすることであるが，その他にもさまざまな環境要因，遺伝要因，社会要因，生活習慣要因などの影響について検討することになっており，本研究では妊娠中の血清IGF-1値と母親の心理的苦痛との関連について検討を行った．
エコチル調査の研究計画書は，ヘルシンキ宣言およびその他の国際的な規則およびガイドラインに基づき，環境省の疫学研究に関する審査検討会およびすべての参加機関における倫理審査委員会の承認を得たうえで，すべての参加者から書面によるインフォームド・コンセントを得て実施されている．
本研究は，2018年3月にリリースされたデータセットjecs-an-20180131を利用し，エコチル調査に登録された97,415名の妊婦のうち，妊娠初期に血清IGF-1値が測定され，Kessler心理的苦痛尺度（K6）16)27)の結果が得られた8,791名を対象とした．
2．データ収集と解析方法
妊娠初期のエコチル調査登録時に，自己記入式質問票を用いてK6スコア16)27)を含む妊婦の情報を収集した．K6は気分障害や不安障害のスクリーニング検査として利用されている16)．K6スコアに基づき，妊婦を重度の心理的苦痛がある群（K6≧13）17)24)33)とない群（K6≦12）に分類した．抑うつ症状12)25)37)43)46)と関連する因子として，妊娠初期および中・後期の2回，自記式質問票を用いて母親の年齢，ボディマス指数（body mass index：BMI），喫煙歴，飲酒歴，教育歴，分娩歴，世帯年収を把握した．また，妊娠初期に面接にて，妊娠確認時から妊娠12週までの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor：SSRI），その他の抗うつ薬の使用の有無を尋ねた．さらに，妊娠初期に妊婦から採血を行い，遊離型およびIGFBP結合型IGF-1を含む血清IGF-1値を特異的radioimmunoassay法により測定した（血清IGF-1値の測定は，2011年1～7月に採血を行った妊婦のみを対象とした）．出産時には，分娩方法，単胎/多胎の別，子どもの性別，体重などを記録した．産後1ヵ月時に，母親にEdinburgh産後うつ病質問票（Edinburgh Postnatal Depression Scale：EPDS）9)に回答してもらい，カットオフ値を13点6)9)36)とした場合の産後抑うつ症状群（EPDS≧13）と非抑うつ症状群（EPDS≦12）に分類した．また，カットオフ値を9点39)とした解析も実施した．
妊娠初期における横断的分析では，妊婦の心理的苦痛の有無と血清IGF-1値との関連を検討した．縦断的解析では，妊娠初期に重度の心理的苦痛があった妊婦を除外し，産後1ヵ月でEPDSに有効な回答が得られた母親8,042名を解析の対象として，妊娠初期の血清IGF-1値と産後の抑うつ症状との関連を検討した．
3．結 果
妊娠初期における血清IGF-1値および有効なK6スコアが得られた8,791名のうち，257名（2.9%）が妊娠初期に重度の心理的苦痛（K6≧13）を有していた．K6スコアが13点以上の妊婦は，12点以下の者に比べて，24歳以下の若年者，現喫煙者および妊娠判明後に禁煙した者の割合が有意に高かった（表1）．妊娠初期に重度の心理的苦痛を有する妊婦の血清IGF-1値の平均は124.8±36.7 ng/mLであり，心理的苦痛のない妊婦の119.6±32.5 ng/mLよりも有意に高かった（表1）．しかし，母親の年齢，喫煙歴などを調整した多変量解析の結果では，血清IGF-1値の四分位別にみた妊婦の重度の心理的苦痛のオッズ比はいずれも有意ではなかった（表2）．血清IGF-1値を連続量とした解析でも，重度の心理的苦痛の調整オッズ比は10 ng/mL増加あたり1.04〔95%信頼区間（confidence interval：CI）：1.00～1.09〕であり，有意ではなかった．
妊娠初期に重度の心理的苦痛があった妊婦を除外した縦断的解析では，妊娠初期の血清IGF-1値が最も低い群に対して，高値となるほど産後1ヵ月にEPDS≧13の抑うつ症状を発症するリスクが有意に低くなる傾向が認められた（P=0.023，表3）．抑うつ症状のカットオフ値を9点としても結果はほぼ同様であったが，統計学的に有意ではなかった（P=0.062，表3）．また，妊娠初期に軽度の心理的苦痛（K6≧5）のあった母親は，産後の抑うつ症状を発症するリスクが高かったが，多変量解析によって妊娠初期の心理的苦痛を含む共変量を調整しても，妊娠初期の血清IGF-1値が最も高かった群の母親は，最も低かった群と比較して産後の抑うつ症状の発症オッズ比が有意に小さかった〔EPDSのカットオフ値を13点または9点に設定した場合の調整オッズ比は，それぞれ0.48（95% CI：0.30～0.79），0.76（95% CI：0.61～0.95），表4〕．血清IGF-1値を連続量とした解析でも，高くなるほど産後の抑うつ症状を発症するリスクが有意に低下した〔EPDSのカットオフ値を13点または9点に設定した場合，10 ng/mL増加あたりのオッズ比はそれぞれ0.94（95% CI：0.89～0.98），0.97（95% CI：0.95～0.99），表4〕．
表1
表2
表3
表4
表2
表3
表4
II．考察
本研究では，妊娠初期に重度の心理的苦痛のある妊婦の血清IGF-1値はそうではない妊婦よりも高く，血清IGF-1値と抑うつ症状との関係に関する先行研究の主な知見と一致していた13)15)29)30)．しかし，母親の年齢，喫煙歴などの共変量を調整すると，妊娠初期の血清IGF-1値と同時期の母親の心理的苦痛との間に有意な関連は認められなかった．そして，妊娠初期の血清IGF-1値が高かった母親は，産後1ヵ月時に抑うつ症状を発症するリスクが有意に低いことが明らかとなった．これは，血清IGF-1高値と産後の抑うつ症状との経時的な関係を示している．
産後うつ病に関する研究ではないが，これまでに3つのコホート研究で血清IGF-1値とうつ病との関連が報告されている8)44)50)．50歳以上を対象としたEnglish Longitudinal Study of Ageingでは，血清IGF-1値とうつ病発症との間にU字型の関連があり，低値でも高値でもその後のうつ病発症リスクが高いことが観察されている8)．ドイツのStudy of Health in Pomeraniaでも，平均年齢が50歳の参加者を対象に，血清IGF-1値が10%値未満の女性および90%値以上の男性ではうつ病性障害の発症リスクが高いことが示された44)．また，65歳以上を対象としたLongitudinal Aging Study Amsterdamにおいても，血清IGF-1値が中位の女性は，高位の女性に比べて小うつ病性障害の発症リスクが低いとされている50)．これらの先行研究の対象者は比較的高齢であり，血清IGF-1値の測定からうつ病の発症までの期間が長く，必ずしも統一されていない．一方，われわれの研究の対象は妊婦であり，妊娠初期に血清IGF-1値を測定し，産後1ヵ月での抑うつ症状の評価までの期間が統一されていた．こうした研究デザインの違いはあるものの，血清IGF-1値が高い女性はその後のうつ病を発症するリスクが低いという点でStudy of Health in Pomeraniaの結果と一致していた44)．さらに，血清IGF-1値を連続量とした解析では，妊娠初期の血清IGF-1値が高いほど産後の抑うつ症状を発症するリスクが低いという量-反応関係が示された．これらの結果から，妊娠初期の血清IGF-1値は産後うつ病の発症リスクの予測因子となる可能性が示唆された．
IGF-1とうつ病との関係について，マウスを用いた研究ではセロトニン3型受容体（5HT3R）の働きにより海馬のIGF-1分泌が促進され，5HT3R依存性の海馬の神経新生が起こることが報告されている28)．また，マウスの皮下または脳室内にIGF-1を投与することによって抗うつ様作用が現れることが観察されている20)21)41)．しかし，IGF-1は血液脳関門を通過し40)，脳脊髄液から速やかに排出される35)が，血清中と脳内のIGF-1値との関連は明らかにされていない．
母親の血漿中エストラジオール値は，妊娠中に100倍に上昇し，産後数日で急速に低下することが知られている49)．こうした女性ホルモンの急激な変化が産後うつ病の発症要因となっている可能性が指摘されている38)．また，エストラジオールを用いた治療によって女性の血清IGF-1値に二相性の変化が生じることが報告されている23)．中枢神経系では，さまざまな神経機能においてエストラジオールとIGF-1シグナル伝達の相互作用が観察されている19)．多くの神経細胞とグリア細胞はエストロゲンとIGF-1の受容体を共発現し，さらにIGF-1受容体がラット脳内のエストロゲン受容体発現を調節している35)．マウスを用いた実験では，運動中の気分調節にエストラジオールとIGF-1の相互作用の関与が報告されている34)．今回の研究で観察された妊娠初期の血清IGF-1値と産後うつ病との関連は，産後のエストロゲン値の低下によってIGF-1とエストロゲンの相互作用が変化したことによるのかもしれないが，今回はエストロゲン値の測定は行っていない．
本研究では，わが国における大規模出生コホート研究のデータを用いて，妊娠初期の血清IGF-1値と産後の抑うつ症状の発症との関連を明らかにすることができたが，いくつかの限界がある．まず，エコチル調査では妊娠初期の妊婦のリクルートを2011年1月から2014年3月まで実施したが，種々の事情により，血清IGF-1値を測定できたのは2011年1～7月に妊娠初期の採血を行った妊婦のみであった．そのため，エコチル調査に登録された97,415名の妊婦のうち，今回の解析対象者は8,791名（9.0%）に限定された．それでも，解析対象者は十分な数であり，血清IGF-1値の測定を行わなかった妊婦との間に，年齢，BMI，喫煙歴などの基本属性に大きな差はなかった1)．第二に，妊娠中の心理的苦痛および産後の抑うつ症状に関するデータは，自記式質問票（K6およびEPDS）への回答から得たものであり，うつ病の臨床診断によるものではない．しかし，K6とEPDSはいずれも広く使用されている心理検査であり，その妥当性についても多くの報告がある6)9)14)17)24)27)33)36)39)．最後に，産後うつ病や血清IGF-1値と関連するエストロゲン2)7)，コルチゾール10)，メラトニン42)，甲状腺ホルモン31)52)，成長ホルモン11)23)などは測定していないため，これらのホルモンとの関連は評価できない．
おわりに
今回の結果より，妊娠初期に血清IGF-1値が高かった妊婦は，産後1ヵ月で抑うつ症状を発症するリスクが低いことが示された．この結果より，妊娠初期における血清IGF-1値が産後うつ病発症の予測因子となる可能性が期待できる．本研究では，妊娠初期の血清IGF-1値を四分位および連続量として産後の抑うつ症状との関連を解析し，いずれにおいても血清IGF-1値が高いほど産後の抑うつ症状を発症するリスクが低いという量-反応関係を示すことができた．しかし，産後の抑うつ症状の発症を予測するカットオフ値を明らかにするには至っていない．妊娠初期に血清IGF-1値を測定することによって産後うつ病の発症リスクを予測することができれば，発症リスクが高い妊婦に対して妊娠初期から積極的なメンタルヘルスケアを行うことにより，産後うつ病の発症予防や早期発見につながることが期待できる．
本論文はPCN誌に掲載された最新の研究論文1)を編集委員会の依頼により，著者の1人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
謝 辞 エコチル調査に参加されている皆さま，調査にご協力いただいた医療機関，さらにエコチル調査を実施している全国15ヵ所のユニットセンターをはじめとする関係者の皆さまに深く感謝申し上げます．
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