初回エピソード精神病（FEP）の薬物療法は，第二世代抗精神病薬（SGAs）が第一選択である．FEP患者は，治療反応性が良好な一方で，副作用への感受性も高いとされるため，低用量のSGAsで開始し，効果判定を行うべきである．陽性症状が寛解したFEP患者に対する抗精神病薬の継続期間に関して，最近では長期的な試験も報告されているが，その判断には本人や家族との十分な話し合いや，慎重な経過観察が必要である．SGAsによる精神病発症危険状態（ARMS）の症状緩和や精神病発症遅延効果については，決定的な結論は得られていない．一方で，ARMSの精神病への移行率は3分の1程度と報告されているため，SGAsを投与した場合，少なくはない偽陽性例が副作用を被ることになる．海外のガイドラインでは，発症予防を目的とした抗精神病薬の投与は控えるべきであり，併存疾患の治療を積極的に行うのが望ましいとされている．一方で，心理的介入を行うための症状軽減を目的とする場合は，少量のSGAsが考慮される．ARMSに対する抗うつ薬の効果を検討したランダム化比較試験は存在しない．ω-3不飽和脂肪酸の効果については，投与によって有意に精神病移行率が低下したという報告と，質の高い心理社会的介入を併用した場合はプラセボと比較して移行率に差がないという報告が存在するため，今後のさらなる効果検討が必要と考えられる．
初回エピソード精神病と精神病発症危険状態の薬物療法
奈良県立医科大学精神医学講座
精神神経学雑誌
121:
193-200, 2019
＜索引用語：統合失調症, 初回エピソード精神病, 精神病発症危険状態, 薬物療法, 第二世代抗精神病薬＞
はじめに
初回エピソード精神病（first episode psychosis：FEP）と精神病発症危険状態（at-risk mental state：ARMS）とをあわせて，早期精神病（early psychosis）と呼ぶが，それぞれに対する薬物療法，特に抗精神病薬の適応については両者で大きく異なる．FEPと診断されるには，精神病症状が一定の閾値を超える必要があるが，ARMSは，必ずしも将来の精神病発症を仮定していない．報告によるARMSの精神病移行率は年々低下してきているが，長期の試験でも，おおむね3分の111)とされ，偽陽性率（ARMSと診断されたが，精神病に移行しなかったものの割合）は小さいとは言い難い．ARMSに抗精神病薬を用いることで，この偽陽性例が副作用を被る可能性がある点に，倫理的な問題がある．
I．FEP・初発統合失調症（FES）における抗精神病薬治療
短い精神病未治療期間（duration of untreated psychosis：DUP）をもつ患者の疫学コホートでは，統合失調症以外にも，双極I型障害や精神病症状を伴う大うつ病が混在することが示されている28)．このため，FEPに対する薬物療法は，十分な鑑別診断とともに開始されるべき28)である．一方で，FEPに限った薬物療法のエビデンスは限られているため，ここでは必要に応じて初発統合失調症（first episode schizophrenia：FES）に関する知見を盛り込んで論じる．
抗精神病薬による治療については，有効性と副作用の観点19)48)から，第二世代抗精神病薬（second-generation antipsychotics：SGAs）が第一選択となる32)．効果に関しては，十分なエビデンスがないため，順位づけはできないものの，副作用に関してはそれぞれのSGAsによって大きく異なっている22)．このことから，FEP・FESに対するSGAsの選択には，むしろ副作用プロフィールを考慮した薬剤選択が重要ということができる．英国のNICEガイドライン32)においても，抗精神病薬の開始にあたっては，糖尿病を含む代謝系副作用や錐体外路系副作用，心血管系副作用，高プロラクチン血症を含む内分泌系副作用など，出現しうる副作用に関する情報を患者に与えたうえで，協同意思決定（shared decision making）を行うべきである旨が述べられている．
FEP患者は複数回のエピソードをもつ患者に比べて，治療反応性がより良好であり，副作用への感受性も高い19)とされるため，まずは低用量で開始し，効果判定を行うのが望ましい34)．経口抗精神病薬のより詳細な考察は，国内のガイドラインを参照されたい34)．
抗精神病薬の多剤併用は副作用やアドヒアランス不良，薬物相互作用のリスクを上げる23)ため，抗精神病薬の切り替え時31)41)やクロザピンを使用するも治療抵抗性である場合23)を除いては，単剤治療が推奨されている31)32)41)．
II．FES・FEPにおけるアドヒアランス
抗精神病薬への治療反応性は，FESでも比較的良好2)とされる．一方で，FESの5年間での再発率は80%を超えるともいわれ40)，服薬中断により再発リスクが約4～5倍になるとも報告されている39)．FEPにおける研究でも，治療開始から6ヵ月で45%が抗精神病薬のアドヒアランス不良になったという報告や16)，4年間では26%がアドヒアランス不良になった9)といった報告がある．
NICEガイドラインでは，FEP患者やその家族のうち，抗精神病薬による治療を希望しない者への具体的な対策が述べられている．そこではまず，心理社会的治療は抗精神病薬と併用するとより効果的であるとアドバイスし，それでもなお心理的治療のみを希望した場合は，家族介入と認知行動療法を提供し，1ヵ月以内を目処に抗精神病薬の開始について，改めて検討してもらうよう述べられている32)．
体重増加をはじめとする，薬物療法による直接的な副作用9)はアドヒアランス低下の原因となるため，栄養指導や運動療法がその予防に有用な可能性がある6)．その他，アドヒアランスを不良にするリスクファクターとして，患者自身の疾患の受け入れや洞察力の乏しさ1)20)，家族の薬物療法に対する理解，家族との関係性1)3)7)などの心理社会的要因も挙げられる．このことから，FEPやFESに抗精神病薬を開始する際には，薬物療法がなぜ必要なのか，治療が反応した際になぜ継続しなければならないのか，といった内容の心理教育36)を，家族も含めて実施することが重要である．
III．FEP・FESにおける抗精神病薬の継続期間
FEP・FESに対する抗精神病薬が奏効し，陽性症状が寛解した場合，「薬をいつまで続けたらよいのか」という疑問は，臨床医や患者本人・家族から大きな関心が寄せられる点である．抗精神病薬による再発予防については，これまでに複数の報告がなされており15)21)，その効果は明らかとされている．長期的な効果に関しては，これまでの多くの臨床試験が2年間以下の期間で行われていたが，最近では，より長期の試験もみられるようになった．
Wunderink, L. らによる研究では，寛解後6ヵ月経過しているFEP患者を，抗精神病薬による治療を継続する群と，減量・中止する群に無作為に割り付け，7年間追跡した．結果，1年半後では減量・中止群の再発率は治療継続群と比較し約2倍高かったが，およそ3年後にその差はなくなった．また，7年の追跡調査では減量・中止群のほうが治療継続群より回復率が約2倍大きかったと報告した47)．Hui, C. L. M. らは，陽性症状が消失したFEP患者を，クエチアピン400 mg/日による維持療法群と，プラセボによる早期治療中止群に無作為に割り付け，12ヵ月間の投与を行った．12ヵ月間の介入終了時点で，コホート全体は合計約3年間の抗精神病薬による治療を受けたが，結果，維持療法群は早期治療中止群と比較して，臨床的不良アウトカム（持続的な精神症状またはクロザピン治療の必要性，自殺による死亡）が有意に少なかった．以上から，この報告では，FEP患者が治療を開始してから最初の3年間は薬物療法を継続することで，再発を含む臨床的不良アウトカムのリスクが低下するであろうと結論づけている17)．FESに対する抗精神病薬の投与継続期間については，20年間に及ぶフィンランドの全国コホートを用いたTiihonen, J.らの大規模な研究の報告がある43)．この報告では，FESのうち再入院または死亡リスクが最も低かった患者は，抗精神病薬を継続した患者群，次いで，初回退院直後に抗精神病薬を中止した患者群であった．また，リスクが最も大きかったのは，5年以上（中央値7.9年）服用後に中止した患者群であった．この結果から考察では，長期間抗精神病薬を服用し安定している患者の服薬を中止するリスクは大きい一方で，投与量を変更する場合は，病初期のほうが安全であることが示唆されると述べられている．
国内のガイドラインでは，FEP・FESともに，症状が寛解・回復した場合，再発予防の観点から，抗精神病薬は少なくとも1年間継続することが推奨されている34)．
以上からFEP・FESにおいて，症状の寛解がみられた際には，抗精神病薬の減量・中止によるリスクやベネフィットを，これまでの知見を交えて，本人や家族と十分に共有し，判断するのが好ましいと考えられる．
IV．ARMSの薬物療法―抗精神病薬に関する過去の研究―
ARMSに対してSGAsを用いたトライアルとして最初のものは，オーストラリアのメルボルンにおいて，McGorry, P. D. らによって実施された．そこでは，ARMSの基準を満たした59人が，認知行動療法（cognitive behavioral therapy：CBT）+リスペリドン（1～2 mg/日）群または必要に基づく介入のみの群に無作為に割り付けられ，精神病移行率や症状の変化を評価された．結果，介入6ヵ月後の精神病移行率は，必要に基づく介入のみの群で有意に高かったが，1年間の追跡ではもはや有意差はみられなかった25)．また，3年間の追跡研究でも同様に有意差は認めなかった37)．北米を中心に行われた，PRIME（Prevention through Risk Identification, Management and Education）研究では，60人のARMSを対象に二重盲検ランダム化比較試験が行われた．オランザピン（5～15 mg/日）投与群とプラセボ投与群について8週間後に比較したところ，オランザピン投与群はプラセボ投与群よりも，微弱な精神病症状が有意に改善した46)．しかし，1年間の追跡では，オランザピン投与群の精神病移行率は傾向レベルの差となり，2年間の追跡では精神病移行率に有意差は認めなくなった24)．この研究では，両群で出現した副作用についても報告されたが，特に体重増加についてはオランザピン投与群で有意に大きく，具体的には，8週間の投与で平均8.8 kgの体重増加を認めた24)．
抗精神病薬によるARMSの精神病の発症予防や遅延効果に関しては，否定的な報告も存在し26)38)44)，総じて，抗精神病薬はARMSの微弱な精神病症状を緩和しうるが，精神病への移行を確実に予防するものではないといえる．
V．ARMSの薬物療法―海外のガイドラインでの位置づけ―
以上のようなエビデンスを背景に，NICEガイドラインでは，「1.2 Preventing psychosis」の項目で，精神病を発症するリスクが高いと判断された者には，CBTを単独，または家族介入と併用して提供すること，および不安障害やうつ病，パーソナリティ障害，物質乱用のある者に対して，同ガイドラインに沿った介入を提供することが推奨されている．またここでは，精神病を発症するリスクが高いと考えられる者に対して（つまり，ARMSの診断を満たすという理由のみで），または，精神病発症リスクの軽減や予防を目的として抗精神病薬を提供しないよう述べられている32)．2015年の欧州精神医学会のガイドラインでは，臨床的ハイリスクの患者に対してはCBTが第一選択であり，心理的介入が無効で，症状が重症・進行性のときは，少量のSGAsで補完すべきであると記載されている．しかし，これはあくまでも心理的介入を実施するために必要な症状安定を得ることが主目的であることが述べられており，したがって，ここでも精神病発症予防を目的とした投与は推奨されていない42)．
VI．ARMSの薬物療法―抗精神病薬以外の薬物療法―
ARMSの併存症について検討した調査では，ARMSの約40%はうつ病圏の，15%は不安障害圏の診断基準を満たしたことが報告12)されており，実臨床でも14～50%以上の患者に抗うつ薬が投与されている13)45)ようである．
ARMSに対する抗うつ薬の効果を検討したランダム化比較試験はこれまでに存在しないが，ベースラインで抗うつ薬を投与されていた群の精神病移行率が低かったという自然主義的研究（naturalistic study）8)10)や，抗うつ薬とCBTとの併用の有用性を論じた報告13)がみられる．また，これらの報告では，抗精神病薬と比較してアドヒアランスがよい点や，代謝系の副作用を被る可能性が低い点などが述べられている．
海外のガイドラインでは，ARMS治療における併存疾患への積極的な介入が述べられており18)32)，必要と判断された場合は薬物療法を含めた治療を行うことが望ましいと考えられる．一方で，若年者に対する抗うつ薬使用に関しては，自殺既遂の増加14)などの観点から慎重に行うべきであり，国内の個別のガイドライン35)などを参考とする必要がある．
VII．ARMSに対するω-3不飽和脂肪酸
Amminger, G. P. らのランダム化比較試験では，ARMSをω-3不飽和脂肪酸（DHA 480 mg/日+EPA 700 mg/日）投与群とプラセボ投与群に割り付け，12週間投与したところ，1年後の精神病移行率がω-3不飽和脂肪酸投与群で有意に低下していた4)．また，この研究の6.5年間の追跡結果でも，両群間における有意差は持続していた5)．また，この追試験では，ω-3不飽和脂肪酸投与群はプラセボ投与群と比較して抗精神病薬の処方割合や生活機能低下を生じさせる割合が低く，就労割合が高かったことが報告された5)．
一方で，質の高い心理社会的介入を併用した場合は，ω-3不飽和脂肪酸投与による移行率の低下はみられなかったという報告もなされている27)33)．McGorryらの多施設ランダム化比較試験では，ARMSをω-3不飽和脂肪酸（DHA 560 mg/日+EPA 840 mg/日）投与群とプラセボ投与群に割り付け，どちらの群にもCBCM（cognitive-behavioral case management）と呼ばれる，ケースマネジメントに認知行動療法を組み込んだ積極的な心理社会的支援が行われた．半年間の追跡の結果，精神病移行率は両群間で有意差を認めず，1年間の追跡でも有意差はみられなかった．この研究では，先行研究と比較して，精神病移行率が低くなった（ω-3不飽和脂肪酸投与群11.5%，プラセボ投与群11.2%）が，その理由には，積極的な心理社会的介入が併用されたことや，抗うつ薬が多く処方されていたことが影響しているのではないかと考察されている27)．
おわりに
精神病症状が一定の閾値を超えるとFEPと診断され，同時に，抗精神病薬の使用が確約されることになる．一方でARMSは，すべてが精神病への移行を前提とされていないため，あくまでも機能的アウトカムの改善を目標とした，薬物療法と心理社会的治療の併用が必要である．
なお，本稿の趣旨は「早期精神病の診療プランと実践例―予備的ガイダンス2017―」29)の概略紹介であり，同じくガイダンスの概略を紹介した他稿30)と内容が重複することをご了承いただきたい．
文献
1) Abdel-Baki, A., Ouellet-Plamondon, C., Malla, A.: Pharmacotherapy challenges in patients with first-episode psychosis. J Affect Disord, 138 (Suppl); S3-14, 2012
2) Agid, O., Arenovich, T., Sajeev, G., et al.: An algorithm-based approach to first-episode schizophrenia: response rates over 3 prospective antipsychotic trials with a retrospective data analysis. J Clin Psychiatry, 72 (11); 1439-1444, 2011
3) Allison, D. B., Casey, D. E.: Antipsychotic-induced weight gain: a review of the literature. J Clin Psychiatry, 62 (Suppl 7); 22-31, 2001
4) Amminger, G. P., Schäfer, M. R., Papageorgiou, K., et al.: Long-chain omega-3 fatty acids for indicated prevention of psychotic disorders: a randomized, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry, 67 (2); 146-154, 2010
5) Amminger, G. P., Schäfer, M. R., Schlögelhofer, M., et al.: Longer-term outcome in the prevention of psychotic disorders by the Vienna omega-3 study. Nat Commun, 6; 7934, 2015
6) Barkhof, E., Meijer, C. J., de Sonneville, L. M., et al.: Interventions to improve adherence to antipsychotic medication in patients with schizophrenia: a review of the past decade. Eur Psychiatry, 27 (1); 9-18, 2012
7) Barnes, T. R.: Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol, 25 (5); 567-620, 2011
8) Cornblatt, B. A., Lencz, T., Smith, C. W., et al.: Can antidepressants be used to treat the schizophrenia prodrome? Results of a prospective, naturalistic treatment study of adolescents. J Clin Psychiatry, 68 (4); 546-557, 2007
9) Dibonaventura, M., Gabriel, S., Dupclay, L., et al.: A patient perspective of the impact of medication side effects on adherence: results of a cross-sectional nationwide survey of patients with schizophrenia. BMC Psychiatry, 12; 20, 2012
10) Fusar-Poli, P., Valmaggia, L., McGuire, P.: Can antidepressants prevent psychosis? Lancet, 370 (9601); 1746-1748, 2007
11) Fusar-Poli, P., Bonoldi, I., Yung, A. R., et al.: Predicting psychosis: meta-analysis of transition outcomes in individuals at high clinical risk. Arch Gen Psychiatry, 69 (3); 220-229, 2012
12) Fusar-Poli, P., Nelson, B., Valmaggia, L., et al.: Comorbid depressive and anxiety disorders in 509 individuals with an at-risk mental state:impact on psychopathology and transition to psychosis. Schizophr Bull, 40 (1); 120-131, 2014
13) Fusar-Poli, P., Frascarelli, M., Valmaggia, L., et al.: Antidepressant, antipsychotic and psychological interventions in subjects at high clinical risk for psychosis: OASIS 6-year naturalistic study. Psychol Med, 45 (6); 1327-1339, 2015
14) Gibbons, R. D., Brown, C. H., Hur, K., et al.: Early evidence on the effects of regulators' suicidality warnings on SSRI prescriptions and suicide in children and adolescents. Am J Psychiatry, 164 (9); 1356-1363, 2007
15) Gitlin, M., Nuechterlein, K., Subotnik, K. L., et al.: Clinical outcome following neuroleptic discontinuation in patients with remitted recent-onset schizophrenia. Am J Psychiatry, 158 (11); 1835-1842, 2001
16) Hill, M., Crumlish, N., Whitty, P., et al.: Nonadherence to medication four years after a first episode of psychosis and associated risk factors. Psychiatr Serv, 61 (2); 189-192, 2010
17) Hui, C. L. M., Honer, W. G., Lee, E. H. M., et al.: Long-term effects of discontinuation from antipsychotic maintenance following first-episode schizophrenia and related disorders: a 10 year follow-up of a randomised, double-blind trial. Lancet Psychiatry, 5 (5); 432-442, 2018
18) International Early Psychosis Association Writing Group: International clinical practice guidelines for early psychosis. Br J Psychiatry (Suppl), 48; s120-124, 2005
19) Kumar, A., Datta, S. S., Wright, S. D., et al.: Atypical antipsychotics for psychosis in adolescents. Cochrane Database Syst Rev, 10; CD009582, 2013
20) Lambert, M: Initial assessment and intial pharmacological treatment in acute phase. The Recognition and Management of Early Psychosis: A Prevention Approach (ed by Jackson, H. J., McGorry, P. D.). Cambridge University Press, Cambridge, p.1598-1607, 2009
21) Leucht, S., Tardy, M., Komossa, K., et al.: Maintenance treatment with antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev, 5; CD008016, 2012
22) Leucht, S., Cipriani, A., Spineli, L., et al.: Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet, 382 (9896); 951-962, 2013
23) Lochmann van Bennekom, M. W., Gijsman, H. J., Zitman, F. G.: Antipsychotic polypharmacy in psychotic disorders: a critical review of neurobiology, efficacy, tolerability and cost effectiveness. J Psychopharmacol, 27 (4); 327-336, 2013
24) McGlashan, T. H., Zipursky, R. B., Perkins, D., et al.: Randomized, double-blind trial of olanzapine versus placebo in patients prodromally symptomatic for psychosis. Am J Psychiatry, 163 (5); 790-799, 2006
25) McGorry, P. D., Yung, A. R., Phillips, L. J., et al.: Randomized controled trial of interventions designed to reduce the risk of progression to first-episode psychosis in a clinical sample with subthreshold symptoms. Arch Gen Psychiatry, 59 (10); 921-928, 2002
26) McGorry, P. D., Nelson, B., Phillips, L. J., et al.: Randomized controlled trial of interventions for young people at ultra-high risk of psychosis: twelve-month outcome. J Clin Psychiatry, 74 (4); 349-356, 2013
27) McGorry, P. D., Nelson, B., Markulev, C., et al.: Effect of ω-3 polyunsaturated fatty acids in young people at ultrahigh risk for psychotic disorders: the NEURAPRO randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 74 (1); 19-27, 2017
28) 水野 雅文, 鈴木 道雄, 岩田 仲生監訳: 早期精神病の診断と治療. 医学書院, 東京, 2010
29) 水野 雅文, 鈴木 道雄, 松本 和紀ほか: 早期精神病の診療プランと実践例―予備的ガイダンス2017― (http://www.jseip.jp/top/document) (参照2018-11-20)
30) 盛本 翼, 岡﨑康輔, 岸本年史: 初発精神病エピソードに対する薬物療法. 北陸神経精神医学雑誌 (印刷中)
31) National Collaborating Centre for Mental Health, National Institute for Health and Care Excellence: Psychosis and Schizophrenia in Children and Young People: Recognition and Management (National Clinical Guideline Number 155). British Psychological Society, Royal College of Psychiatrists, Leicester, 2013
32) National Institute for Health and Care Excellence (NICE): Psychosis and schizophrenia in adults:prevention and management (Clinical Guideline 178). 2014
33) Nelson, B., Amminger, G. P., Yuen, H. P., et al.: NEURAPRO: a multi-centre RCT of omega-3 polyunsaturated fatty acids versus placebo in young people at ultra-high risk of psychotic disorders-medium-term follow-up and clinical course. NPJ Schizophr, 4 (1); 11, 2018
34) 日本神経精神薬理学会編: 統合失調症薬物治療ガイドライン. 医学書院, 東京, 2016
35) 日本うつ病学会気分障害の治療ガイドライン作成委員会: 日本うつ病学会治療ガイドラインII. うつ病 (DSM-5)/大うつ病性障害2016. 2016 (http://www.secretariat.ne.jp/jsmd/mood_disorder/img/160731.pdf)(参照2018-12-13)
36) Orygen the National Centre of Excellence in Youth Mental Health: Australian Clinical Guidelines for Early Psychosis (2nd ed). 2016 (https://www.orygen.org.au/Education-Training/Resources-Training/Resources/Free/Clinical-Practice/Australian-Clinical-Guidelines-for-Early-Psychosis (参照2019-01-09)
37) Phillips, L. J., McGorry, P. D., Yuen, H. P., et al.: Medium term follow-up of a randomized controlled trial of interventions for young people at ultra high risk of psychosis. Schizophr Res, 96 (1-3); 25-33, 2007
38) Phillips, L. J., Nelson, B., Yuen, H. P., et al.: Randomized controlled trial of interventions for young people at ultra-high risk of psychosis:study design and baseline characteristics. Aust N Z J Psychiatry, 43 (9); 818-829, 2009
39) Rabinovitch, M., Béchard-Evans, L., Schmitz, N., et al.: Early predictors of nonadherence to antipsychotic therapy in first-episode psychosis. Can J Psychiatry, 54 (1); 28-35, 2009
40) Robinson, D., Woerner, M. G., Alvir, J. M., et al.: Predictors of relapse following response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry, 56 (3); 241-247, 1999
41) Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists Clinical Practice Guidelines Team for the Treatment of Schizophrenia and Related Disorders: Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for the treatment of schizophrenia and related disorders. Aust N Z J Psychiatry, 39 (1-2); 1-30, 2005
42) Schmidt, S. J., Schultze-Lutter, F., Schimmelmann, B. G., et al.: EPA guidance on the early intervention in clinical high risk states of psychoses. Eur Psychiatry, 30 (3); 388-404, 2015
43) Tiihonen, J., Tanskanen, A., Taipale, H.: 20-year nationwide follow-up study on discontinuation of antipsychotic treatment in first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry, 175 (8); 765-773, 2018
44) Yung, A. R., Phillips, L. J., Nelson, B., et al.: Randomized controlled trial of interventions for young people at ultra high risk for psychosis:6-month analysis. J Clin Psychiatry, 72 (4); 430-440, 2011
45) Walker, E. F., Cornblatt, B. A., Addington, J., et al.: The relation of antipsychotic and antidepressant medication with baseline symptoms and symptom progression: a naturalistic study of the North American Prodrome Longitudinal Sample. Schizophr Res, 115 (1); 50-57, 2009
46) Woods, S. W., Breier, A., Zipursky, R. B., et al.: Randomized trial of olanzapine versus placebo in the symptomatic acute treatment of the schizophrenic prodrome. Biol Psychiatry, 54 (4); 453-464, 2003
47) Wunderink, L., Nieboer, R. M., Wiersma, D., et al.: Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early dose reduction/discontinuation or maintenance treatment strategy:long-term follow-up of a 2-year randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 70 (9); 913-920, 2013
48) Zhang, J. P., Gallego, J. A., Robinson, D. G., et al.: Efficacy and safety of individual second-generation vs. first-generation antipsychotics in first-episode psychosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol, 16 (6); 1205-1218, 2013
